С 1929 стал заведовать кафедрой и получил звание профессора Московского химико-технологического института. В том же году начинает работать старшим инженером Центрального аэрогидродинамического института им. профессора Н.Е. Жуковского (ЦАГИ). В круг интересов Лаврентьева и его группы входили такие разделы гидро-аэродинамики, как теория колеблющегося крыла, движение крыла под поверхностью тяжелой жидкости, удар твердого тела о воду, построение потока, обтекающего дугу заданной формы и ряд других. Полученные результаты в дальнейшем использовались, в частности, при решении проблемы флаттера. Был найден общий метод решения задачи обтекания тонких крыловых профилей произвольной формы; показано, что наибольшей подъемной силой обладает крыло в форме дуги окружности. Прикладные задачи стимулировали дальнейшие исследования по теории вариационных принципов конформных отображений. В 1934 г. М.А. Лаврентьев получил ученую степень доктора технических наук, а в 1935 г. - доктора физико-математических наук.
В том же году его приглашают старшим научным сотрудником в Математический институт им. В.А. Стеклова АН СССР. В институте М.А. Лаврентьев работал более 25 лет. В 1939 г. его избирают действительным членом Академии наук УССР и директором Математического института АН УССР. Здесь он ведет интенсивные исследования по теории функций комплексного переменного и ее приложениям. На Украине были начаты и исследования М.А. Лаврентьева в области взрыва, была создана школа, плодотворно работающая и в настоящее время. С 1941 по 1945 гг. Михаил Алексеевич являлся заведующим Математическим отделением АН УССР.
В годы Великой Отечественной войны Михаил Алексеевич Лаврентьев вместе с коллективом Института математики работает над проблемами оборонного характера, решает сложнейшие задачи, связанные с совершенствованием артиллерийского оружия и инженерного дела. Вместе с учениками решает теорию направленного взрыва, превратив его из орудия разрушения в орудие созидания. В 1944 г. после долгих и мучительных расчетов Лаврентьев доказал теорему о существовании уединенной волны. Это исследование завершило спор, тянувшийся на протяжении ста лет между крупнейшими математиками многих стран.
В 1946 избран академиком АН СССР. За исследования в области теории функций комплексного переменного и создание теории квазиконформных отображений ему была присуждена Сталинская (Государственная) премия. В 1949 удостоен второй Сталинской премии за созданную им теорию кумулятивных струй.
С 1948 г. он снова работает в Московском университете. В этот период создается высшее учебное заведение нового типа – Московский физико-технический институт, сыгравший исключительно важную роль в деле подготовки высококвалифицированных кадров для новых отраслей науки и техники, возникавших в послевоенные годы. В этом институте М.А. Лаврентьев основал специализацию по теории взрывов, заведовал кафедрой. В 1950 г. Михаил Алексеевич избран директором Института точной механики и вычислительной техники. В институте создаются первые образцы советских электронных счетных машин – родоначальниц современной советской вычислительной техники.
В 1957 г. Лаврентьев был избран вице-президентом АН СССР, председателем Сибирского отделения Академии наук СССР. По предложению Лаврентьева вокруг Академгородка создается целая серия опытных производств, проектных институтов. В последующие годы Сибирское отделение АН СССР осуществляет крупные исследования по целому ряду ведущих отраслей современной науки и приобретает широкую известность в нашей стране и за рубежом. Фундаментальные научные исследования СО АН СССР нашли широкое применение в решении актуальных проблем развития производительных сил Сибири, Дальнего Востока и европейской части страны. В Академгородке были созданы вначале специализированная физико-математическая, а затем химическая школы-интернаты, а для ребят с конструкторскими склонностями - клуб юных техников. При активном участии М. А. Лаврентьева создавался политехнический техникум и Новосибирский университет с новой системой обучения студентов, в котором преподают ученые Сибирского отделения, непосредственно создающие науку сегодняшнего дня. Базой для студенческой практики стали институты Академгородка.
Михаил Алексеевич Лаврентьев — Герой Социалистического труда, лауреат Ленинской и Государственных премий, член ряда иностранных академий и научных обществ, награжден 5 орденами Ленина, орденом Октябрьской Революции, орденом Отечественной Войны, 3 ордена Красного Знамени и многими медалями, ему присуждена высшая награда АН СССР — золотая медаль им. М.В. Ломоносова..
М.А. Лаврентьев скончался 15 октября 1980 года в Москве.
Сочинения: Основы вариационного исчисления. В 2-х частях. М. – Л., ОНТИ, 1935 (соавт.: Л.А.Люстерник); Курс вариационного исчисления. М. – Л., ОНТИ, 1938 (соавт.: Л.А.Люстерник); Конформные отображения с приложениями к некоторым вопросам механики. М. – Л., ГТТИ, 1946; Вариационный метод в краевых задачах для систем уравнений эллиптического типа. М., Изд-во АН СССР, 1962; Методы теории функций комплексного переменного, 4 изд., М., 1973 (соавт.: Б.В Шабат); Проблемы гидродинамики и их математические модели. 2 изд., М., 1977 (соавт.: Б.В.Шабат); Избранные труды. Математика и механика. М., Наука, 1990.