Великую Отечественную войну Калашников начал командиром танка. В октябре 1941 года под Брянском во время атаки его рота попала под артиллерийский обстрел. Танк Калашникова был подбит, сам он получил тяжелое ранение в плечо и серьезную контузию. Был эвакуирован в Трубчевск (Брянская область), затем в Елец (Липецкая область). В госпитале Калашников начал работать над проектом пистолета-пулемета для нужд Красной Армии. Активно используя техническую литературу из больничной библиотеки, он к моменту выхода из госпиталя создал чертежи нового оружия. Получив по состоянию здоровья 6-месячный восстановительный отпуск перед возвращением на фронт, Калашников вернулся в Курью, а затем на станцию Матай, где в мастерских железнодорожного депо с позволения начальника изготовил опытный образец пистолета-пулемета. Из Матая командирован в Алма-Ату, где изготовил более совершенный образец в учебных мастерских Московского авиационного института, эвакуированного в столицу Казахстана.
С 1942 года Калашников работает на Центральном научно-исследовательском полигоне стрелкового вооружения (НИПСМВО) Главного Артиллерийского управления РККА. На полигоне в 1944 г. Калашников разработал опытный образец самозарядного карабина, устройство основных узлов которого послужило базой для создания автомата в 1946 г. В 1947 г. М.Т. Калашников усовершенствовал свой автомат и в том же году благодаря высокой надежности и эффективности в работе автомата одержал блестящую победу в труднейших конкурсных испытаниях. После доработки автомат в 1949 году был принят на вооружение Советской Армии под названием "7,62 мм автомат Калашникова образца 1947 г. (АК)"
В 1948 году по предписанию Главного маршала артиллерии Н. Н. Воронова Михаил Тимофеевич Калашников был направлен на Ижевский машиностроительный завод для авторского участия в создании технической документации и организации изготовления первой опытной партии своего автомата «АК-47». К 20 мая 1949 года задание было выполнено: 1500 автоматов, изготовленных на «Ижмаше», успешно прошли войсковые испытания и были приняты на вооружение Советской Армии.
Впоследствии к АК–47 добавились: модернизированный автомат АКМ калибра 7,62 мм и модернизированный автомат со складывающимся прикладом – АКМС. После перехода на калибр 5,45 мм появилось большое семейство автоматов Калашникова АК–74, АКС–74У, АК–74М.
На вооружении также состоят пулемёты Калашникова — ПК (1961), ПКС (1961), ПКМ (1969) ПКМС — в станковом варианте, принят на вооружение в 1969 году, в 1962 году на вооружение приняты пулемёт Калашникова танковый (ПКТ) 7,62 мм — танковый пулемёт и его модернизированная модификация ПКМТ, а также бронетранспортерный пулемёт ПКБ (7,62 мм) и ПКМБ.
В 70-е годы налажено производство нового комплекса оружия: РПК74 (создан на базе АК74), РПКС74 со складывающимся прикладом, РПК74М и модификации с ночным прицелом РПК74Н. Освоение 5,45 мм оружия оказалось трудоемким и сложным в технологическом плане делом, тем не менее, массовое производство было налажено. Всего в конструкторском бюро Калашникова создано более сотни образцов боевого оружия. В начале 1970-х Калашниковым был создан охотничий самозарядный карабин "Сайга", сконструированный на базе автомата. Более десятка модификаций карабинов выпускаются и ныне.
В 1971 году по совокупности исследовательски-конструкторских работ и изобретений Калашникову присвоена ученая степень доктора технических наук. Он является академиком 16 различных российских и зарубежных академий. В 1994 году Михаилу Тимофеевичу Калашникову было присвоено звание генерал-майора, в 1999 году звание генерал-лейтенанта.
Среди его многочисленных наград – три ордена Ленина, "За заслуги перед Отечеством" II степени, ордена Октябрьской Революции, Трудового Красного Знамени, Дружбы народов, Отечественной войны I степени, Красной Звезды, многие медали. Михаил Калашников – кавалер ордена Святого апостола Андрея Первозванного.
Он является почетным членом (академиком) Российской академии наук, Академии ракетно-артиллерийских наук, Российской инженерной академии; действительным членом – академиком Петровской академии художеств и искусства, Международной академии наук, индустрии, образования и искусства США, Международной академии информатизации, Союза дизайнеров России, Инженерной академии Удмуртской Республики; почетным профессором Ижевского государственного технического университета, ряда других крупных научных учреждений.
Также ему присвоены звания почетного гражданина Удмуртской Республики, города Ижевска, села Курья Алтайского края.