В 1925-1942 гг. работает в Ленинградском физико-техническом институте (с 1930 г. — зав. лабораторией). Первые научные работы посвящены физике диэлектриков. Курчатов читал курс физики диэлектриков на физико-механическом факультете Ленинградского политехнического института и в Педагогическом институте. В 1931-1932 гг. осуществил ряд исследований по физике полупроводников. В 1932 г. Курчатов становится доктором физико-математических наук. Его научные интересы перемещаются в область ядерной физики. Приступив к изучению искусственной радиоактивности, возникающей при облучении ядер нейтронами, или, как тогда называли, к изучению эффекта Ферми, Игорь Васильевич уже в апреле 1935 году сообщил об открытом им вместе с братом Борисом и Л.И. Русиновым новом явлении - изомерии искусственных атомных ядер. Одновременно с изучением открытой им изомерии Курчатов ведет другие опыты с нейтронами. Важное значение для изучения ядерный реакций и структуры энергетических уровней ядра имеют работы И.В. Курчатова по резонансному поглощению нейтронов и их взаимодействию с водородом. Курчатов выполнил ряд исследований по одной из наиболее актуальных проблем ядерной физики – делению тяжёлых ядер.
В начале 1940 года Курчатов начинает заниматься разработкой систем размагничивания боевых кораблей. Созданная его сотрудниками установка позволила защитить военные корабли от немецких магнитных мин. Начавшаяся война вынудила прекратить все исследования по ядерной физике. В апреле 1942г. за разработку и внедрение методов размагничивания кораблей И.В. Курчатов был удостоен Сталинской премии 1-й степени. 31 января 1944г. он был представлен военно-морским командованием к награждению медалью за оборону Севастополя.
В соответствии с решением ГКО от 11 февраля 1943г. о развертывании работ по урановому проекту И.В. Курчатов 10 марта 1943г. был назначен научным руководителем работ по использованию атомной энергии. Ему были предоставлены чрезвычайные полномочия и всемерная поддержка Правительства. В том же году он был избран действительным членом Академии Наук СССР. Согласно распоряжению № 121 Академии наук СССР, под его руководством в 1943г. была создана Лаборатория № 2, получившая 5 февраля 1944г. права академического института. 1945 год ознаменовался пуском циклотрона, построенного всего лишь за год. Вскоре был получен первый поток быстрых протонов. Планы института расширяются, силы его быстро растут.
25 декабря 1946г. заработал созданный И.В. Курчатовым и его сотрудниками первый физический реактор Ф-1. Вскоре Б.В. Курчатовым был получен и лабораторный плутоний. Пуск первого физического ядерного реактора - крупнейшее достижение отечественной науки и техники - имел решающее значение для всего атомного проекта. И.В. Курчатов руководил разработкой и целой серии промышленных ядерных реакторов. 22 июня 1948г. И.В. Курчатов осуществил промышленный пуск реактора, выведя его на полную мощность. 29 августа 1949 года в СССР на Семипалатинском полигоне в казахстанской степи был осуществлён взрыв первой атомной (плутониевой) бомбы «РДС-1». Почти через четыре года - под утро 12 августа 1953 года еще до восхода солнца над полигоном раздался взрыв. Прошло успешное испытание теперь уже первой в мире водородной бомбы.
4 февраля 1960 года Курчатов умер. В 1955 г. лаборатория № 2 преобразуется в Институт атомной энергии, директором которого Курчатов был до последних дней своей жизни и который теперь носит его имя. И.В. Курчатов — трижды Герой Социалистического Труда (1949, 1951, 1954), четырежды лауреат Сталинской премии (1942, 1949, 1951, 1954) и лауреат Ленинской премии (1957). Награжден золотой медалью Ф. Жолио-Кюри (1959). 104-й элемент Периодической системы элементов назван в честь ученого «Курчатовий». Президиум АН СССР учредил золотую медаль и премию им. И.В. Курчатова.