Продолжая работать в ЦАГИ, Келдыш поступил осенью 1934 в аспирантуру Математического института имени В.А. Стеклова АН СССР к Лаврентьеву, где занимался вопросами теории приближений функций, тесно связанными с прикладной тематикой его работы (гидро-, аэродинамика). В 1935 ему без защиты присвоена ученая степень кандидата физико-математических наук, в 1937 — степень кандидата технических наук и звание профессора по специальности "аэродинамика".
Еще в середине тридцатых годов академик И.М. Виноградов пригласил М.В. Келдыша в докторантуру Математического института им. В.А. Стеклова АН СССР (МИАН). Здесь Келдыш в 1938 г. защитил докторскую диссертацию на тему "О представлении рядами полиномов функций комплексного переменного и гармонических функций". К исходу войны М.В. Келдыш, продолжая работать в ЦАГИ, получил возможность вновь вернуться к активной научной деятельности в МИАН, где в апреле 1944 г. был создан отдел механики, которым до 1953 г. он и заведовал. Со временем главными задачами отдела стали ракетодинамика и прикладная небесная механика.
В годы войны М. В. Келдыш работал на авиационных заводах, где он как руководитель отдела ЦАГИ курировал противофлаттерные конструкции. В апреле 1942 ему была присуждена Сталинская премия II степени за научные работы по предупреждению разрушения самолетов. В годы войны наряду с научно-экспериментальными исследованиями в ЦАГИ занимался внедрением разработанных рекомендаций в самолетные КБ и на авиационные заводы. Эта его деятельность была отмечена орденами Трудового Красного Знамени (1943) и Ленина (1945). В 1944 Келдыш был награжден медалью "За оборону Москвы".
В сентябре 1943 г. Мстислав Всеволодович избран членом-корреспондентом АН СССР по Отделению физико-математических наук. В июне 1944 стал заведующим незадолго перед тем созданным отделом механики в Математическом институте АН СССР и оставался в этой должности до 1953 г. При отделе работал научный семинар, объединивший специалистов по аэромеханике. Одновременно возобновил преподавательскую деятельность в МГУ, начавшуюся в 1932, он читал лекции на механико-математическом и физико-техническом факультетах, был заведующим кафедрой термодинамики, руководил научно-исследовательским семинаром по теории функций комплексного переменного. С 1942 по 1953 Келдыш — профессор МГУ.
В августе 1950 г. он назначен начальником научным руководителем головного научно-исследовательского института (НИИ-1 Министерства авиационной промышленности, ныне Центр имени М.В. Келдыша). С приходом в НИИ-1 в поле его творческой деятельности попадают проблемы, связанные с созданием реактивных двигательных установок большой мощности для оснащения крылатых ракет со всем шлейфом научно–технических вопросов по сверхзвуковой газодинамике, тепломассообмену, теплозащите и др.
Признанием заслуг ученого в решении оборонной проблемы явилось присвоение М.В. Келдышу в 1956 г. звания Героя Социалистического Труда, а в 1957 г. присуждение Ленинской премии. В 1961 г. за особые заслуги в развитии ракетной техники, в создании и успешном запуске первого в мире космического корабля "Восток" с человеком на борту М.В. Келдышу звание Героя Социалистического Труда было присвоено вторично. В 1971 г. за исключительные заслуги перед государством в развитии советской науки и техники, большую научную и общественную деятельность и в связи с шестидесятилетием был удостоен в третий раз звания Героя Социалистического Труда и золотой медали "Серп и молот". Награжден золотой медалью им. К.Э. Циолковского за выдающийся вклад в научную разработку проблем изучения и освоения космического пространства (1972 г.); золотой медалью им. М.В. Ломоносова за выдающиеся достижения в области математики, механики и космических исследований (1975 г.).
Возглавляя Академию наук СССР с 1961 по 1975 гг., оказывал всемерную поддержку развитию в нашей стране не только математики и механики, но и новых направлений современной науки, таких, как кибернетика, квантовая электроника, молекулярная биология и генетика.
Президент АН СССР с 19 мая 1961 г. по 19 мая 1975 г. В 1971 за исключительные заслуги перед государством в развитии советской науки и техники, большую научную и общественную деятельность и в связи с 60-летием Келдыш стал трижды Героем Социалистического Труда.
В работах Келдыша исследуются различные вопросы механики и математики: теория колебаний, аэродинамика, теория волн на поверхности тяжелой жидкости, теория удара о воду, приближенное интегрирование дифференциальных уравнений, вырожденные эллиптические уравнения на границе области, теория потенциала, конформные отображения, теория собственных функций и собственных значений для несамосопряженных дифференциальных уравнений. В области аэромеханики он работал над развитием теории неустановившихся движений крыла. Доказал для газа теорему Жуковского, поставил и решил основные задачи устойчивости решений проблемы Дирихле. Келдышу принадлежит ведущая роль в развитии теории приближения функций комплексного переменного рядами полиномов. В теории квазиконформных отображений известны теоремы Келдыша и Келдыша- Седова. Большое значение имеют труды Келдыша по теории, расчету и разработке мер устранения различного рода вибраций на самолете. Является автором монографии "Шимми переднего трехколесного шасси" (1945г.). В работах Келдыша, посвященных аэрогидродинамике, даются важные качественные выводы о свойствах движения жидкостей и газов, в частности Келдыш открыл, что при некоторых видах вибраций крыла, движущегося в воздухе, появляется тянущая сила. Участвуя в создании судов на подводных крыльях, развил теорию крыльев, движущихся на небольшой глубине под поверхностью воды. Принципиальное значение имеют теоретические работы Келдыша по определению влияния сжимаемости воздуха на подъемную силу крыла. В области аэродинамики и гидродинамики Келдыш является талантливым продолжателем исследований Н.Е. Жуковского и С. А. Чаплыгина. Многие из разработанных Келдышем методов математики успешно применяются при решении задач физики и техники. Внес большой вклад в развитие космонавтики, вычислительной математики и техники в СССР.
Мстислав Всеволодович награжден орденами Ленина (1945, дважды 1954, 1956, 1961, 1967, 1975), Трудового Красного Знамени (1943, 1945, 1953), медалями "За доблестный труд в Великой Отечественной войне" (1945), "800 лет Москвы" (1947), "20 лет Победы" (1965), "За доблестный труд в ознаменование 100-летия со дня рождения В.И. Ленина" (1970), "30 лет Победы" (1975). Кавалер ордена "Почетного Легиона (Командор)" (1971), высших орденов ряда других стран.