В 1818–1820 гг. возглавил кафедру астрономии. В 1818–1839 был назначен директором Дерптской обсерватории. Ему удалось обставить обсерваторию первоклассными инструментами. Для их заказа Струве ездил несколько раз за границу. В 1822 г. установлен был меридианный круг работы Рейхенбаха, а в 1824 г. - рефрактор с объективом в 9 дюймов работы Фраунгофера, лучший и наибольший в то время.
В 1833 Струве вошел в состав комиссии по организации и строительству Пулковской обсерватории, активно руководил изготовлением для нее новых астрономических инструментов, сконструировал большой вертикальный круг и пассажный инструмент в первом вертикале. В 1839 был назначен ее директором и занимал эту должность по 1862. Им были детально разработаны общий план работы и программу астрономических наблюдений обсерватории, дал (1845) описание всех ее инструментов. Под руководством и при непосредственном участии Струве в Пулковской обсерватории разрабатывались высокоточные методы определения координат звезд.
Широкую известность Струве получил благодаря своим исследованиям двойных и кратных звезд, начатым в 1813. В 1827 опубликовал каталог точных положений 3110 таких звезд, двойственность свыше 2 тыс. из них была обнаружена им самим. В 1837 Струве на основании собственных микрометрических измерений нашел параллакс звезды альфа Лиры (опубликовал в 1839). Полученное им значение (0,125" плюс-минус 0,055") было первым успешным определением параллакса звезды вообще. В Пулковской обсерватории под руководством Струве была определена система астрономических постоянных, которая была общепринятой в течение 50 лет. С помощью построенного по идее Струве пассажного инструмента им было произведено классическое определение постоянной аберрации. Струве внес также большой вклад в развитие геодезии: в 1822–1827 под его руководством было проведено измерение дуги меридиана рекордной для того времени длины – свыше 25° (русско-скандинавская дуга, дуга Струве).
Струве основал пулковскую школу астрометрии и надолго определил стиль научных работ в обсерватории, отличающихся высокими точностью и надёжностью. Струве оказал большое влияние на развитие астрономии в России. Его ученики стали известными астрономами и директорами многих обсерваторий. Основанная Струве школа астрометрии выдвинула Пулковскую обсерваторию на одно из первых мест в мире.
Струве был почетным членом всех русских университетов, многих иностранных академий наук и научных обществ. Скончался и похоронен в Петербурге.