После окончания университета Герману Гессу, при помощи Готтфрида Озанна, была предоставлена полугодовая командировка в лабораторию Йёнса Берцелиуса в Стокгольме. Там Герман Гесс закончил начатый им в университетской лаборатории анализ химического состава обсидиана, минерала вулканического происхождения.
По возвращении в Дерпт, Гесс получил назначение в Иркутск, где ему предстояло заниматься врачебной практикой. В Иркутске он занимался также изучением химического состава и лечебного действия минеральных вод, исследовал свойства каменной соли в залежах Иркутской губернии. В 1828 г. Гессу было присвоено звание адъюнкта, а в 1830 г. – экстраординарного академика Академии наук. В том же году он получил кафедру химии в Петербургском технологическом институте, где им был разработан учебный план практической и теоретической химии. В 1832–1849 гг. состоял профессором Горного института, преподавал в Артиллерийском училище. В конце 1820-х – начале 1830-х годов Герман Гесс обучал основам химии будущего императора Александра II.
Гесс является одним из основоположников термохимии. В 1840 г. открыл основной закон термохимии - закон постоянства количества тепла, по которому тепловой эффект реакции зависит только от начального и конечного состояний реагирующих веществ, а не от количества стадий процесса (т.н. закон Гесса). В 1842 году установил правило термонейтральности, согласно которому при смешении солевых растворов не происходит выделения тепла. Гессом впервые высказана мысль о возможности измерения химического сродства исходя из теплового эффекта реакции. Открыл и определил (1830-1834 гг.) состав четырех новых минералов - вертита, уваровита, гидроборацита и фольбортита. Предложил в 1833 году способ получения теллура из теллурида серебра - минерала, который был им впервые изучен. Изучал (1832 г.) окислы кобальта. Им установлены катализирующее и адсорбционное свойства мелкораздробленной платины. Одним из первых изучал состав кавказских нефтей. Открыл сахарную кислоту.
Гесс занимался также вопросами методики преподавания химии. Написал учебник «Основания чистой химии» (1831 г.), выдержавший семь изданий. В своём учебнике Гесс использовал разработанную им русскую химическую номенклатуру.
Умер 30 ноября (12 декабря) 1850 г.