- Впервые на основе комплексного клинико-генетического и молекулярно- биологического изучения больных раком щитовидной железы, меланомой кожи и первично множественными злокачественными опухолями выявлены основные клинико-генетические особенности этих заболеваний. Расширены представления о генетической гетерогенности (аллельного или локусного происхождения) РЩЖ, МК, ПМЗО, определена структура и соотношение их генетически детерминированных форм, разработаны критерии для выделения генетически самостоятельных вариантов.
- Показано, что молекулярной основой МЭН2 являются мутации в гене RET, установлена четкая ассоциация мутаций в этом гене с синдромами множественных эндокринных неоплазий 2 типа, определен спектр его мутаций, обнаружены новые мутации гена RET у российских больных, что позволяет расширить спектр мутаций, который можно рекомендовать для рутинного лабораторного анализа. Установлено, что причиной клинического полиморфизма медуллярного РЩЖ является разное положение точковой мутации в одном из цистеиновых кодонов гена RET, обнаруживая аллельную гетерогенность этого заболевания. Впервые в стране по результатам ДНК-диагностики медуллярного РЩЖ проведено профилактическое удаление щитовидной железы, внедрена в практику пренатальная диагностика этого заболевания. Разработана комплексная программа выявления лиц предрасположенных к развитию МРЩЖ, позволяющая не только уточнить индивидуальный генетический диагноз, дать более точный прогноз течения заболевания, но и осуществить своевременные лечебно-профилактические мероприятия, направленные на предотвращение развития этой опухоли.
- Выявлено наличие характерных для МК и ДН генетических и эпигенетических нарушений. У индивидов с МК, МК+ДН и у лиц носителей диспластических невусов в трех участках короткого плеча хромосомы 1-1р22,1р31, 1р32 наблюдается общность в индивидуальном распределении разрывов и отличается от нормы с высокой достоверностью, что ассоциируется с локальной хромосомной нестабильностью и является ранним событием в цепи изменений, предшествующих МК. Аномальное метилирование промоторного района гена CDKN2A является неслучайным изменением у больных МК и выявляется у всех больных ПМЗО с поражением МК.
- С использованием технологии олигонуклеотидных биочипов показано, что частота наиболее распространенных герминальных мутаций в гене BRCA1 у больных ПМЗО с поражением яичников выявляется в 53% случаев.
- Впервые проведено определение статуса метилирования СрG-островков генов RASSF1A, RARβ2 и SEMA3B в опухолевых и нормальных тканях молочной железы, яичников больных первично множественными опухолями, больных солитарным РМЖ и РЯ и лимфоцитах периферической крови здоровых доноров. Показана высокая частота аномального метилирования промоторных районов этих генов в тканях больных ПМЗО с поражением молочной железы и яичников и солитарных РМЖ и РЯ, с частотами от 30% до 90%. Впервые показано, что больные с аномальным метилированием генов RASSF1A, RARβ2 могут иметь тенденцию к первично множественному поражению РМЖ и РЯ. Выявлена достоверная положительная корреляция частоты метилирования генов RARβ2 и SEMA3B со стадией и степенью анаплазии РМЖ и РЯ. Показано, что аномальное метилирование промоторной области гена RASSF1A можно обнаружить на доклинической стадии развития этих опухолей, что позволяет рекомендовать их в качестве молекулярных маркеров диагностики и прогноза этих заболеваний и свидетельствует о больших возможностях метилирования ДНК для разработок неинвазивной диагностики рака.
2. Гарькавцева Р.Ф., Сотникова Е.Н., Казубская Т.П., Акуленко Л.В.,
Нефедов М.Д., Лиснянский И.Е. Медико-генетические аспекты злокачественных новообразований. // Обзорная информация «Медицина и здравоохранение», серия – Oнкология. 1990, вып.2 ,С.1-18
3. Сельчук В.Ю., Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Нефедов М.Д., Гарькавцева Р.Ф. Генетические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований.// Вестник ВОНЦ АМН СССР.1990 , № 1, С.28-31.
4. Казубская Т.П., Ситникова Т.С., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Гарькавцева Р.Ф. Роль наследственных факторов в возникновении меланомы кожи.// Всесоюзный симпозиум «Клиника и лечение меланомы кожи» Саратов. 1990, С.28-30.
5. Сельчук В.Ю., Казубская Т.П. Генетическая гетерогенность и прогнозирование первично-множественных злокачественных новообразований.// YI республиканнская науч. конф. онкологов Молдавии, Кишинев.1990, С. 9-10.
6. Sitnikova T., Kazubskaya T. Clinical genetic analisys malignat melanoma.// Eur. J. Cancer EACR-XI, Genua, Italy, 1991, Suppl.3, V. 27, Post. 2015, S.24
7. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю. Анализ генетической предрасположенности к раку в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями.// Цитология и генетика. Киев, 1992, Т. 21, С.32-36.
8. Казубская Т.П., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Мусатов В.К., Гарькавцева Р.Ф. Диспластические невусы и их значимость для идентификации предрасположенности и ранней диагностики меланомы.// Вестник ОНЦ АМН России. 1993, № 1, С.20-25.
9. Сокова О.И., Кириченко О.П.,Чеботарев А.Н., Казубская Т.П., Харкевич Г.Ю., Мусатов В.К., Копнин Б. П. Повышенная частота повреждений некоторых участков хромосом в клетках крови больных меланомой и/или диспластическими невусами.// Вестник ОНЦ России. 1993, № 1, С. 34-38.
10. Kazubskaya T., Selchuk V., Belev N.,Garcavtseva R. Genetic-epidemiological study of multiple primary malignant neoplasms.// Cancer Detection and Prevention, 1993, V. 17, № 99, Р.114-115.
11. Харкевич Г.Ю., Казубская Т.П. Идентификация наследственных вариантов меланомы кожи.// 50-лет Акад. мед. Наук, Москва. 1994, C.153-154.
12. Selchuk V., Kazubskaya T., Klimenkov A., Garkavtseva R. Multiple Primary Malignant Neoplasms.// XVI International Cancer Congress. 1994, 30 Oct.-5 Nov. India, Delhi, Ref -00110, P.284
13. Гарькавцева Р.Ф., Ситникова Т.С., Казубская Т.П., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Генетический анализ предрасположенности к развитию меланомы кожи. Сообщение 1. Распространеность, семейное изучение, генетическая гетерогенность.// Генетика. 1995, Т.31, №11, С.557-1561.
14. Харкевич Г.Ю., Казубская Т.П.,Агапова Р.К., Мусатов В.К., Трубников В.И., Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ предрасположенности к развитию меланомы кожи. Сообщение 2. Взаимосвязь и патогенетическая общность меланомы кожи с диспластическими невусами.// Генетика.1995, Т.31, №11, С.1562-1565.
15. Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ и разработка принципов прогнозирования злокачественных опухолей в семьях больных раком желудка и первично множественными новообразованиями.// Генетика. 1995, Т.31, № 34, С.410-414.
16. Базов И.В., Аксенова М.Г., Казубская Т.П., Смирнов А.В., Забаровский Е.Р. Брага Э.А. Анализ аллельных потерь в области короткого плеча хромосомы 3 в карциномах почки, тела матки и яичников с помощью три- и тетрамерных маркеров.// Молекулярная биология. 1997, №31,С. 805-809.
17. Kasubskaya T.P., Bazov I.V.,Braga E.A., Pugacheva E.M., Ermilova V.D Garkavtseva R.F. Human chromosome 3p deletion mapping in carcinomas of kidney, lang and reproductivе organs.// 17th International Cancer Congress. 1998, Brazil, A.600, P.141.
18. Braga E, Pugacheva E, Bazov I, Ermilova V, Kazubskaya T, Garkavtseva R,
Mazurenko N, Kisseljov F.,Liu J, Garkavtseva R, Zabarovsky E, Kisselev L. Comparative allelotyping of the short arm of human chromosome 3 in epithelial tumors of four different types.// FEBS Letters.1999 July 9; V.454, №3, Р.215-219.
19. Амосенко Ф.А., Козлова В.М., Любченко Л.Н., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Мутации в протоонкогене RET у больных с медуллярным раком щитовидной железы и возможности доклинической диагностики и профилактического лечения носителей этого заболевания.// Вестник онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН. 2000, № 1, С.20-26.
20. Braga E., Bazov, I., Senchenko V., Liu J, Loginov V., Ermilova V., Kazubskaya T., Garkavtseva R. Common deletion regions on chromosome 3p in different types of cancer.// Abstracts of HUGO´s Human Genome Meeting “HGM´99”, Vancouver, Canada, April, 2000, Р.75.
21. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Сельчук В.Ю. Генетика рака желудочно-кишечного тракта.// Современная онкология. 2001,Т.3, №4. С.151-153.
22. Казубская Т.П., Мусатов В.К., Парфенова Д.Н., Михайловский А.В., Трубников В.И., Сельчук В.И., Гарькавцева Р.Ф. Результаты длительного активного наблюдения и клинико-генетический анализ пигментных невусов.// Вестник дерматологии и венерологии. 2001, №1, С.4-9.
23. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н, Козлова В.М., Белев Н.Ф., Сельчук В.Ю. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование.// Вестник РАМН. 2001, №9, С.27-33.
24. Амосенко Ф.А.,Фриллинг А.,Козлова В.М.,Любченко Л.Н., Казубская Т. П., Гарькавцева Р.Ф. Молекулярная диагностика множественной эндокринной неоплазии 2 типа.// Вестник Академии наук. 2001, №2,С.34-37.
25. Braga E.,Bazov I.,Ermilova V., Kazubskaya Т., еt al. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3p in major.// Int. J.Cancer.2002,V.100,P.534-41.
26. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Лиснянский И.Е. Генeтические аспекты медуллярного рака щитовидной железы.// Проблемы эндокринологии. М. 2002, Т.48. №.4. С.16-20.
27. Казубская Т.П., Мусатов В.К., Михайловский А., Сельчук В.Ю., Шабанов М.А., Трофимов Е.И. Меланома кожи: клинико-генетическая гетерогенность и принципы медико-генетического консультирования.// Российский онкологический журнал. 2003, №3, С.26-33.
28. Амосенко Ф.А., Бржезовский В.Ж., Любченко Л.Н., Шабанов М.А.,
Козлова В.М., Казубская Т.П., Ванушко В.Э. Анализ мутаций в прото-онкогене RET у российских больных с медуллярным раком щитовидной железы.// Генетика. 2003, Т.29, №6. С.1-7.
29. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Халипли С.Д., Софрони М.Ф., Казубская Т.П., Гарькавцева P. Ф. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ предрасположенности к первично-множественным злокачественным новообразованиям.// Съезд онкологов республики Казахстан. Алма-Ата. 2003,С. 8-9.
30. Казубская Т.П., Козлова В.М., Мусатов В.К, Михайловский А.В., Шабанов М.А.,Трофимов Е.И., Сельчук В.Ю. Идентификация наследственных вариантов меланомы кожи.// Генетика. 2004, Т.40, №1, С.1-9.
31. Senchenko V., Liu J, Loginov V, Bazov I. ,Ermilova V., Kazubskaya T., Garkavtseva R, Braga E., ZabarovskyYu. Discovery of frequent homozygous deletions in chromosome 3p21.3 LUCA and AP20 regions in renal, lung and breast carcinomas.// Oncogene. 2004, V.23, №34, P.5719 –5728.
32. Логинов В.И.,Маликова А.В.,Серегин Ю.А., Ходырев Д.С, Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Киселев Л.Л, Брага Э.А. Метилирование промоторного региона гена RASSF1A кандидата в опухолевые супрессоры в первичных эпителиальных опухолях.// Молекулярная биология. 2004, Т.38, № 4, С.654-667.
33. Amosenko F., Kazubskaya T. Mutation analysis RET proto-oncogene in Russian patients with inherited medullary thyroid carcinoma.// 30th American Society of Preventive Oncology. 2006, Bethesda, USA, P. 37.
34. Корчагина Е.Л., Казубская Т.П., Сазонова М.А., Гарькавцева Р.Ф. Роль наследственной предрасположенности в возникновении рака толстой кишки. // Медицинская генетика. 2005., Т.4, №5, C.209-210.
35. Федорова О.Е., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Амоссенко Ф.А., Наседкина Т.В. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA 1/2 и CHEK 2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция).//Молекулярная биология. 2007, Т.41, №1, С.37-42.
36. Казубская Т.П., Козлова В.М., Шишков Р.В., Поляков В.Г., Бржезовский В.Ж., Амоссенко Ф.А., Гарькавцева Р.Ф. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2А. Профилактическая тиреоидэктомия.// Детская онкология (Pediatric oncology). 2007, №2 , С.24-31. 37. Казубская Т.П., Белев Н.Ф, Нефедов М.Д., Паяниди Ю.Г., Сельчук В.Ю. Клинико-генетический анализ первично множественных злокачественных новообразований.// Российский онкологический журнал.2007, №2, С.4-9.
38. Казубская Т.П, Амосенко Ф.А, Козлова В.М., Гарькавцева Р.Ф. Диагностика и профилактика медуллярного рака в семьях больных синдромом множественной эндокринной неоплазии тип 2.// Материалы XI Российского онкологического конгресса. Москва 2007. Издательская группа РОНЦ, С.179
39. Kazubskaya T., Shatalova E., Loginov V., Sudomoina M., Blanchard P.,
Favorova O.O., Braga E.A. Genetic and epigenetic alterations associated with breast cancer risk in Russian women.// 19th International Congress on Anti Cancer Treatment. Paris, France. 2008, Р.154, Р.182.
40. Казубская Т.П., Козлова В.М., 5. Амосенко Ф.А., Шишков Р.В., Поляков В.Г., Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л., Гарькавцева Р.Ф. Синдромы множественных эндокринных неоплазий и медуллярный рак щитовидной железы. // Российский онкологический журнал. 2008, №1, С. 4-9. 41. Логинов В.И., Базов В.И., Ходырев Д.С., Пронина И.В., Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. Районы потенциальных генов-супрессоров эпителиальных опухолей почки, молочной железы и яичников на хромосоме 3 человека.// Генетика. 2008, Т. 44, С.250-6
42. Ходырев Д.С., Логинов В.И., Пронина И.В., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Брага Э.А. Метилирование промоторной области гена RAR-beta2 в опухолях почки, молочной железы и яичников. //Генетика. 2008, T. 44, C. 1126 -1132.
43. Корчагина Е.Л., Белев Н.Ф., Казубская Т.П., Барсуков Ю.А.,Тимофеев Ю.М., Музаффарова Т.А., Карпухин А.В., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетические аспекты рака толстой кишки и идентификация его наследственных форм. // Колопроктология. 2008, Т.2, №24, С.9-14. 44. Логинов В.И., Ходырев Д.С., Пронина И.В., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Брага Э.А. Изменение уровня метилировния гена SEMA3B в эпителиальных опухолях.// Мол. биология. 2009, Т.43, №3, С.436-445. 45. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований. // В справочнике практического врача «Онкология» под ред. чл-корр. РАМН, проф. И.В. Поддубной, Москва 2009, издательство «МЕДпресс-информ», С.18-30.
46. Брага Э.А., Логинов В.И., Пронина И.В., Ходырев Д.С. Казубская Т.П.,
Ермилова В.Д., Забаровский Е.Р., Гарькавцева Р.Ф. От структурно-функциональных изменений в генах хромосомы 3 в эпителиальных опухолях к онкомаркерам.// II Российский симпозиум «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека» Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 2009, Т.2, №1, С.79-80.
47. Казубская Т.П. Диагностика наследственной предрасположенности к паиллярному и фолликулярному раку щитовидной железы.// Российский онкологический журнал. 2010, № 2, принята в печать.