1. Тритерпеноиды лупанового ряда – новый класс модификаторов биологических реакций, оказывающих антиоксидантное, противовоспалительное и цитопротекторное действие при токсическом и лекарственном поражении. Аланиламидные производные бетулоновой кислоты в условиях цитостатической гемодепрессии модулируют содержание нейтрофилов и мононуклеаров в периферической крови.
2. К общецитологическим цитопротекторным свойствам бетулоновой кислоты и ее β-аланиламида как при изолированном, так и комбинированным с цитостатиками применении относится их способность усиливать эндоцитозную (пиноцитозную) активность клеток и стимулировать в них процессы внутриклеточной регенерации. Оба агента не подавляют клеточные формы регенерации гепатоцитов и кардиомиоцитов.
3. К общецитологическим цитотоксическим свойствам обоих тритерпеноидов относится их способность вызывать умеренные литические изменения цитоплазматического матрикса, деструктивные изменения органелл и усиление аутофагических процессов. При комбинированном применении с цитостатиками бетулоновая кислота и ее производные способствуют более быстрому восстановлению ультраструктуры гепатоцитов и кардиомиоцитов, уменьшают степень выраженности дистрофических изменений эпителиоцитов почечных канальцев.
4. Введение БК и ее производных мышам-опухоленосителям понижает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает противоопухолевый эффект цитостатической полихимиотерапии СНОР. В то же время бетулоновая кислота и ее β-аланиламид уменьшают выраженность дистрофических и некробиотических изменений гепатоцитов, обусловленных неопластическим процессом и полихимиотерапией.
2.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Бубнова Е.Б., Петренко Н.И., Шульц Э.Э. Антиоксидантные свойства амидов бетулоновой кислоты // Материалы 2-го съезда Рос. науч. общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». – М., 2003. – Ч. 1. – С. 186.
3.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Узенкова Н.В., Грек О.Р., Позднякова С.В., Толстиков Г.А.. Бетулоновая кислота и ее производные – новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков// Доклады академии наук. – 2004. – Т. 399, № 2. – С. 274 – 277.
4.Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Zhtsukova N.A., Petrenko N.I., Shults E.E., Uzenkova N.V., Grek O.R., Poszdnjakova S.V., Tolstikov G.A. Betulonic acid and its derivatives – a new group of agents reducing side effects of cytostatic drugs // Doklady Biological Science. – 2004. – Vol. 399. – P. 434 – 437.
5.Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г Этологическое исследование антидепрессивного эффекта флуоглизина в условиях хронического социального стресса у мышей // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2004. – Т. 137, № 1. – С. 99 – 103.
6.Коваленко И.Л., Августинович Д.Ф Сорокина. И.В., Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г. Влияние хронического введения флуоглизина на биохимические показатели крови у мышей, находящихся в условиях социального стресса // Вопр. биол. мед. фарм. химии. – 2004. – № 11. – С. 44 – 47.
7.Толстиков А.Г. Толстикова Т.Г, Сорокина И.В., Долгих М.П., Толстиков Г.А., Федосеева Л.А. Лекарственное средство для лечения различных форм депрессий «флуогли-зин». Патент РФ № 2232574, Бюл. №20 от 12.10.2004.
8.Сорокина И.В., Бубнова Е.Б., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Узенкова Н.В., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Позднякова С.В., Грек О.Р. Коррекция побочных эффектов цитостатической полихимиотерапии аланинамидными производными бетулоновой кислоты // Материалы XII международн. конф. «Медицина XXI века». – Словакия, Низкие Татры, 2004. – С. 21 – 22.
9.Сорокина И.В., Жукова Н.А., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Позднякова С.В., Грек О.Р. Новые пептидные производные бетулоновой кислоты – корректоры токсических эффектов цитостатиков // Материалы Всерос. конф. «Химия и технология растительных веществ». – Саратов, 2004. – С. 161 – 163.
10.Жукова Н.А., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Позднякова С.В., Грек О.Р., Николин В.П., Каледин В.И., Попова Н.А. [ 3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-амино-пропионовая кислота-новое производное бетулоновой кислоты с противовопухолевой активностью // Материалы международ. конф. и дискуссионного науч. клуба «Новые информационные технологии в медицине , биологии, фармакологии и экологии». – Украина, Ялта-Гурзуф, 2004. – С. 20.
11.Позднякова С.В., Грек О.Р., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г., Попова Н.А., Каледин В.И., Николин В.П. Бетулоновая кислота и ее аланинамидные производные – перспективные органопротекторы // Научно-практич. конф. с междунар. участием «Медицина и образование в XXI веке». – Новосибирск: Сибмедиздат, 2004. – С. 385 – 386.
12.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Грек О.Р., Попова Н.А., Каледин В.И., Николин В.П. Разработка новых агентов на основе аминокислотных производных бетулоновой кислоты для лечения социально значимых заболеваний // Все-российская научно-практ. конф. с международ участием «Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально значимых заболеваниях». – Новосибирск, 2004. – С. 158 – 159.
13.Volkova E.B., Zhukova N.A., Sorokina I.V., Tolstikova T.G. et al. The influence of betulonic acid and its amides on blood and bone marrow values in postcytostatic period // ICNPAS. 3rd EAHM-2004, «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry». – Novosibirsk, 2004. – P. 122.
14.Sidorova O.S., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Zhogol R.A., Sharapov V.I. Study of antioxidantive properties of new phytocomplex, obtained from bark of larch // ICNPAS. 3rd EAHM-2004, «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry». – Novosibirsk, 2004. – P. 110.
15.Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Позднякова С.В., Грек О. Р. Влияние бетулоновой кислоты и ее производного [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на структуру печени мышей с лимфосаркомой RLS // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2005. – Т. 140, № 9. – С. 348 – 351.
16.Грек О.Р., Позднякова С.В., Надеев А.П., Пронин В.С., Жукова Н.А., Сорокина И.В., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период // Эксперим. клин. фармакол. – 2005. –Т. 68, № 6. – С. 49 – 51.
17.Брызгалов А.О, Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Волкова Е.Б., Долгих М.П. Антиаритмическая активность аллаглизина // Эксперим. клин. фармакол. – 2005. – Т. 68, № 4. – С. 24 – 28.
18.Позднякова С.В., Грек О.Р., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Попова Н.А, Каледин В.И., Николин В.П. Бетулоновая кислота и аланинамидное производное- перспективные органопротекторы при химиотерапии опухоли // Журн. эксперим. клин. мед. – 2005. – № 4. – С. 53 – 59.
19.Толстикова Т.Г., Брызгалов А.О., Сорокина И.В., Морозова Е.А., Толстиков С.Е., Альфонсов А.В., Толстиков А.Г. Стевиозид – новый стимулятор эффекта клатрирования фармаконов гликозидами // Доклады академии наук. – 2005. – Т. 403, № 2. – С. 274 – 276.
20.Tolstikova T.G., Bryzgalov A.O., Sorokina I.V., Tolstikov S.E, Kovalenko I.L., Avgustinovich D.F. New approach to development of low-dose CNS-active drug // J. European Neuropsychopharmacology (Abstr. 8th ECNP Regional Meeting. Moscow, Russia). – 2005. – Vol. 15. –S. 125.
21.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н. А., Волкова Е.Б., Шульц Э,Э., Петренко Н.И., Позднякова С.В., Грек О.Р. Поиск противовирусных и противоопухолевых агентов в ряду аминокислотных производных бетулоновой кислоты // Материалы международн. симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». – Тюмень, 2005. – С. 161 – 162.
22.Жоголь Р.А., Шарапов В.И., Грек О.Р., Позднякова С.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. Влияние бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных на процессы перекисного окисления липидов в гомогенате и микросомах печени // Материалы международн. симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». – Тюмень, 2005. – С. 117 – 119.
23.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Новые корректоры токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии на основе бетуло-новой кислоты // Материалы конф. «Перспективы развития биотехнологии в России», Медбиотек-2. – Пущино, 2005. – С. 40 – 43.
24.Zhukova N.A., Semenov D.E., SorokinaI.V., Tolstikova T.G., Pozdnyakova S.V., Grek O.R. Effect of betulonic acid and its derivative [3-Oxo-20(29)-lupene-28-O-yl]-3]amino-propionic acid on liver structure in mice with RLS lymphoma // Bull. Exper. Biol. Med. – 2005. – Vol. 140, № 3. – P. 361 – 364.
25.Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Малков Ю.А., Иванова Н.В., Иванова С.З., Бабкин Д.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Толстиков Г.А. Новый комплекс биологически активных соединений из коры лиственницы – Пикнолар. Патент РФ № 2252028, Бюл. №14 от 20.05.2005.
26.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Шульц Э,Э., Петренко Н..И., Узенкова Н.В., Попова Н.А. Оценка противоопухолевой и антиметастатической активности амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис // Бюл. экспер. биол. – 2006. – Т. 142, № 7. – С. 78 – 81.
27.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 1. Нативные производные лупана. Обзор // Биоорганическая химия. – 2006. – Т. 32, № 1. – С. 42 – 55.
28.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 2. Полусинтетические производные лупана. Обзор // Биоорганическая химия. – 2006. – № 3. – С. 291 – 307.
29.Сорокина И.В., Жукова Н.А., Толстикова Т.Г., Позднякова С.В., Грек О.Р., Попова Н.А., Каледин В.И., Николин В.П. Изучение влияния бетулоновой кислоты и ее амидных производных на рост и метастазирование перевиваемых опухолей у мышей // Вопр. биол. мед. фарм. химии. – 2006. – № 1. – С. 29 – 31.
30.Позднякова С.В., Грек О. Р., Жоголь Р.А., Шарапов И.В., Шарапов В.И., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. Активность монооксигеназ печени и биологические эффекты бету-лоновой кислоты и ее амидных производных // Вестник НГУ. Серия: биология, клини-ческая медицина. – 2006. – Т. 4, вып. 3. – С. 66 – 70.
31.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Брызгалов А.О., Долгих М.П., Лифшиц Г.И., Хвостов М.В. Использование нового подхода комплексообразования известных лекарственных препаратов с растительными гликозидами в профилактике и купировании острых ги-пертензивных состояний (экспериментальное исследование) // Рациональная фармако-терапия в кардиологии. – 2006. – № 1. – С. 55 – 58.
32.Баев Д.С., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Рутман М.Ю., Лукина Е.С., Понеделькина И.Ю. Противовоспалительная активность модифицированных гликозаминогликанов // Биомедицина. – 2006. – № 4. – С. 74 – 76.
33.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Брызгалов А.О., Лифшиц Г.И., Хвостов М.В. Использование подхода комплексообразования с глицирризиновой кислотой для создания новых кардиотропных средств // Биомедицина. – 2006. – № 4. – С. 115 – 117.
34.Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г Позднякова C.В Грек О.Р. Влияние производных бетулина на структуру почки при лимфоме RLS // Сиб. науч. вестн. – 2006. – Вып. XI. – С.49 – 51.
35.Позднякова С.В., Грек О.Р., Жоголь Р.А., Шарапов И.В., Шарапов В.И., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Аланинамидные производные бетулоновой кислоты в лечении органотоксического действия цитостатиков // Сибирский консилиум. – 2006. – № 3 (50). – С. 90 – 93.
36.Грек О.Р., Позднякова С.В., Жоголь Р.А., Шарапов И.В. Шарапов В.И., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Аланинамидные производные бетулоновой кислоты – новые индукторы монооксигеназной системы печени // Бюл. сибирской медицины. Приложение 2. – 2006. – Т. 5. – С. 63 – 65.
37.Позднякова С.В., Грек О. Р., Фунтиков А.С., Жукова Н.А., Сорокина И.В. Толстикова Т.Г. Сравнительное изучение нефропротективной активности бетулоновой кислоты и её производных при экспериментальной полихимиотерапии // Журн. экспер. клин. мед. – 2006. – № 1 – 2. – С. 15 – 17.
38.Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Zhukova N.A., Petrenko N.I., Uzenkova N.V., Shul’ts E.E., Popova N.A. Antitumor and Antimetastatic Effects of Betulonic Acid Amides in Mice with Transplantable Lewis Carcinoma // Bull. Exper. Biol. Med. – 2006. –Vol. 142, № 1. – P. 69 – 72.
39.Bryzgalov A.O., Dolgikh M.P., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Sedova V.F., Shkurko O.P. Antiarrhythymic activity of 4,6-di(het)aryl-5-nitro-3,4-dihydropyrimidin-(1H)-2-ones and its effects on arterial pressure in rats// Biorganic&Medicinal Chemisrty Letters. – 2006. – № 16. – P. 1418 – 1420.
40.Shishkina G.T., Dygalo N.N., Yudina A.M., Kalinina T.S., Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Kovalenko I.L., Anikina L.V. The effects of fluoxetine and its complexes with glycyrrhizic acid on behavior in rats and brain monoamine levels. Neuroscience and Behavioral Physiology. – 2006. –Vol. 36. – N 4. – P. 329 – 333.
41.Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В. Численность кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью – циклофосфана и тритерпеноидов // Бюл. экспер. биол. – 2007. – Т. 144, № 9. – С. 331 – 337.
42.Позднякова С.В., Грек О. Р., Фунтиков А.С., Данильчева Т.В., Жукова Н.А., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Нефропротективный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитостатическом повреждении почек у крыс // Бюл. СО РАМН. – 2007. – Т. 127, № 5. – С. 117 – 121.
43.Толстикова Т.Г., Брызгалов А.А., Сорокина И.В., Долгих М.П., Шульц Э.Э., Осадчий С.А., Толстиков Г.А. Солеобразование с бромистоводородной кислотой как фактор, определяющий антиаритмическое действие производных лаппаконитина // Доклады ака-демии наук. – 2007. – Т. 415, № 6. – С. 837 – 839.
44.Tolstikova T.G., Bryzgalov A.O., Sorokina I.V., Hvostov M.V., Ratushnyak A.S., Zapara T.A., Simonova O.G. Increase in Pharmacological activity of drugs in their clathrates with plant glycosides // Letters in Drug Design &Discovery. – 2007. – N 4. – P. 168 – 173.
45.Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В. Морфологический анализ миокарда при воздействии на организм веществ с противоопухолевыми свойствами // Сиб. науч. вестник. – 2007. – Вып. X. – С. 27 – 31.
46.Баев Д.С., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Веров Д.С., Флехтер О.Б. Новые производные бетулоновой кислоты с антиоксидантной и противоопухолевой активностью // Материалы III Всерос. науч. конф. «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья». Книга 2. – Барнаул, 2007. – С. 78 – 82.
47.Lushnikova E.L., Tolstikova T.G., Nepomnyashchikh L.M., Klinnikova M.G., Molodykh O.P., Sviridov E.A., Sorokina I.V., Zhukova N.A. Cardiomyocyte Count in Rat Myocardium under the Effect of Antitumor Agents Cyclophosphamide and Triterpenoids // Bull. Exp. Biol. Med. – 2007. – Vol. 144, № 3. – P. 355 – 361.
48.Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.С., Zhukova N.А., Shults E.E., Kharitonov Yu.V. A new antioxidant of labdantype with hepatoprotective and hemostimulative activity // III Inter. Сonf. «Basic science for Medicine». – Novosibirsk, 2007. – P. 175.
49.Позднякова С.В., Грек О.Р., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Гематопротекторные эффекты бетулоновой кислоты и её аланинамидных производных в условиях цитостатической гемодепрессии у крыс // Психофармакология и биологическая наркология: Материалы III съезда фармакологов России. – СПб, 2007. – Т. 7. – Ч. 2. – С. 1900 – 1901.
50.Шарапов И.В., Позднякова С.В., Грек О.Р., Жоголь Р.А., Шарапов В.И., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. Влияние длительного введения бетулоновой кислоты и ее амидов на активность монооксигеназной системы печени крыс // Психофармакология и биологическая наркология. Материалы III съезда фармакологов России. – СПб, 2007. – Т. 7. – Ч. 2. – С. 2013.
51.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Баев Д.С., Петренко Н.И., Шульц Э.Э. Аланинамидные производные бетулоновой кислоты – перспективные корректоры ци-тостатической полихимиотерапии опухолей // Материалы II международн. конф. «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». – Алматы, Казахстан, 2007. – С. 92.
52.Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. Антиоксидант, обладающий гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. Патент RU № 2364599 С2 от 23.08.2007.
53.Харитонов Ю.В., Сорокина И.В., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Баева Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. 16-{2-Бензоиламино-2-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилкарбамоил]¬винил}-лабдатриены с антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами. Патент RU № 2346940 С1 от 23.08.2007.
54.Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. (Z)-Метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),¬14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. Патент RU № 2353620 С1 от 23.08.2007.
55.Баев Д.С., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Казакова О.Б. Антиокси-дантная и гепатопротекторная активность новых производных бетулоновой кислоты // Бюл. Волгоградского науч. центра РАМН. – 2008. – № 3. – С. 66 – 67.
56.Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Zhukova N.А., Baev D.С., Schults E. E. Betulonic acid and its alanine amide derivatives – a new multy-target agents for tumor chemotherapy // EHRLICH II – 2nd World Conference on Magic Bullets. – Nurnberg, Germany, 2008. – P. 305.
57.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Баев Д.С., Толстиков Г.А., Казакова О.Б. Корректор паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии. Патент RU № 2385324 С1 от 07.07.2008.
58.Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Shults E.E., Shakirov M.M., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Alabugin I.V. Efficient synthesis of the first betulonic acid –acetylene hybrids and their hepatoprotective and anti-inflammatory activity // Bioorganic Medicinal &Chemisrty Letters. – 2009. – Vol. 17, № 14. – P. 5164 – 5169.
59.Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Сорокина И.В., Долгих М.П., Огородникова Т.В., Бородавкина М.В., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А. Противоязвенная активность препаратов сверхмалых доз антител на модели хронической язвы у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. Приложение. – 2009. –№ 8. – С. 181 – 183.
60.Tolstikova T.G., Bryzgalov A.O., Sorokina I.V., Osadchii S.A., Shults E.E., Dolgikh M.P., Khvostov М.V. Solufication with hydrobromic acid as a factor defining the selectivity of antiarr-hythmic effect of lappaconitine derivatives // Letters In Drug Design & Discovery. – 2009. – Vol. 6. – № 7. – P. 475 – 477.
61.Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Сорокина И.В., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Салахутдинов Н.Ф., Корректор цитостатической полихимиотерапии. Патент RU № 2353623 Опубл. 27.04.2009. Бюл. № 12.
62.Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.С., Tolstikov G.A. A new multifunctional agents synthesized on natural triterpenoid platforms // 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current issue of natural products chemistry and biotechnology». – Novosibirsk, 2010. – P. 34.
63.Сорокина И.В., Баев Д.С., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Казакова О.Б., Гиниятуллина Г.В. N-метилпиперазинамид бетулоновой кислоты – корректор противоопухолевой химиотерапии // 2-й Международный Конгресс-Партнеринг по биотехнологии и биоэнер-гетике: Сборник тезисов. – Москва, 2010. – С. 172 – 173.
64.Жукова Н.А., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Структура печени мышей с перевитой карциномой Льюис при полихимиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и ее производными // Бюл. экспер. биол. – 2010. – Т. 150, № 7. – С. 108 – 112.