- новые синтетические подходы к получению тиоэлементоорганических соединений - по-средством взаимодействия элементной серы с карбонилами железа в присутствии кремний-содержащих олефинов. Установлено, что основными продуктами взаимодействия являются тиожелезокарбонильные комплексы различного строения и циклические полисульфиды. Предложен механизм реакций, основанный на гетеролитическом расщеплении связи S-S. Выявлено, что мостиковая группа СО в комплексе S2Fe2(CO)7 внедрена по связи S-S, а не Fe-Fe;
- расщепление связи S-S в циклооктасульфане под действием полисиланов, приводящее к об-разованию циклодисилтианов, взаимодействие которых с карбонилами железа ведет к полу-чению кремнийтиожелезокарбонильных комплексов полимерного характера, близких по строению к комплексам, образующимся при расщеплении серы диметилсилилдижелезоокта-карбонилом;
- электрохимическое расщепление связи S-S в дитиодижелезогексакарбониле на катодах из переходных металлов, открывающее легкий доступ к многочисленным комплексам, содержа-щим фрагмент S2Fe2(CO)6.;
- процесс электрохимического расщепления связи S-Н в меркаптанах на катодах из переход-ных металлов, позволяющий синтезировать любые меркаптиды переходных металлов безот-ходным способом через прямое генерирование таких синтонов, как тиолят-анионы;
- расщепление связи С-Н в орто-карборанах под действием щелочных металлов в различ-ных условиях и под действием электрического тока на катодах из переходных металлов. Вы-явлены условия стабилизации, димеризации и последующих структурных превращений гене-рируемых при этом борорганических синтонов - анионов и дианионов о-карборанов, условия получения солей нидо-карборанов и С-металлопроизводных о-карборанов, электрохимичес-кого алкилирования, карбоксилирования, ди- и полимеризации о-карборанов;
- окислительное формилирование семикарбазонов и гидразонов метилкетонов под действи-ем комплекса хлорокиси фосфора с N,N-диметилформамидом как синтона альдегидной груп-пы, приводящее к получению 3,4-дизамещенных пиразолов. Выявлены электронные и прост-ранственные факторы, влияющие на направление реакций;
- условия N-алкилирования и кватернизации N-триметилсилилимидазола как синтона алкил-имидазолов. Впервые выявлены условия ассоциации и образования цвиттер-ионов для имид-азолилуксусной кислоты;
- механизм и условия генерирования и превращений N-триметилсилоксикарбонилнитрена из его синтона - персилилированной оксикарбаминовой кислоты - стабильного кремнийпроиз-водного оксикарбаминовой кислоты;
- эффективные методы синтеза широкого круга алифатических, ароматических, карбоцикли-ческих, жирноароматических изоцианатов и изоцианатов на основе эфиров α- и β-аминокис-лот из кремнийорганических синтонов - соответствующих кремнийсодержащих аминов и уретанов;
- направление реакций и механизм пиролиза уретанов на основе силиловых эфиров карбами-новой и гидразиндикарбоновой кислот как синтонов изоцианатов и гетероциклических сое-динений;
- закономерности конкурентного образования β-аминокислот, пропеновых и илиденмалоно-вых кислот, а также некоторые перегруппировки в реакции альдегидов и кетонов с малоно-вой кислотой и ацетатом аммония;
- внутримолекулярные донорно-акцепторные взаимодействия и металлотропные перегруп-пировки для большого ряда синтезированных элементоорганических соединений.
ЛЕБЕДЕВ
Анатолий Викторович
НОВЫЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА И ПРИМЕНЕНИЯ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СИНТОНОВ
02.00.08 – химия элементоорганических соединений
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Государственном научном центре Российской Федерации «Государ-ственном ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательском Институте Химии и Технологии Элементоорганических Соединений» (ГНЦ РФ «ГНИИХТЭОС»)
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Измайлов Борис Александрович
доктор химических наук, профессор
Финкельштейн Евгений Шмерович
доктор химических наук
Ширяев Владимир Ильич
Ведущая организация: Московская Государственная Академия Тонкой
Химической Технологии имени М.В.Ломоносова
Защита состоится 22 апреля 2010 г. в 11 часов на заседании диссертационного
совета Д.217.033.01 при Государственном научном центре Российской Федерации «Государ-ственном ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательском Институте Химии и Технологии Элементоорганических Соединений» по адресу: 111123, Москва, ш.Энтузиастов, 38, ГНЦ РФ «ГНИИХТЭОС»
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ «ГНИИХТЭОС»
Автореферат разослан 2010 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д.217.033.01
при ГНЦ РФ «ГНИИХТЭОС» ,
кандидат химических наук Г.Б.Сахаровская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы. Современное состояние развития органической и элементоорга-нической химии достигло настолько высокого уровня, что дальнейшие фундаментальные и прикладные исследования требуют поиска оригинальных, прорывных направлений развития, которые смогут обеспечить создание новых, высоких технологий как в самой химии, так и в смежных областях естествознания. К таким прорывным направлениям безусловно относится поиск методов синтеза новых элементоорганических синтонов органических соединений, препаративное использование которых могло бы обеспечить решение многих современных проблем, стоящих перед органическим синтезом, а именно:
- проблемы более эффективного в контексте повышения выхода и снижения себестоимости,
повышения технологической безопасности и безотходности синтеза известных органических соединений;
- проблемы устранения понятия труднодоступности некоторых классов органических и эле-ментоорганических соединений;
- экологических проблем, неразвязанным клубком окутавших химическую промышленность, в связи с чем производство многих химических продуктов стало опасным или вовсе невозмо-жным, в том числе и в лабораторных масштабах;
- проблем планирования и моделирования органического синтеза, особенно в части очистки и выделения тех или иных целевых продуктов органического синтеза.
Кроме того, фундаментальные исследования в области синтеза новых элементоорганичес-ких синтонов, в том числе комплексных соединений, расширяет сферу познаний в той части химии, которая потенциально в состоянии обеспечить создание новых каталитических сис-тем для разнообразных процессов и новых реагентов с уникальными свойствами.
Все эти актуальные направления нашли свое отражение в фундаментальных исследованиях синтеза и применения ряда элементо-(Si, S, Fe, P, Na, B)-органических синтонов, приведен-ных в настоящей диссертационной работе.
Известно, что одной из актуальных задач производства и применения нефте-и ряда других органических продуктов является проблема их обессеривания. В этой связи модельной сис-темой для изучения возможности удаления элементной и «меркаптановой» серы, содержа-щихся в нефти и нефтепродуктах, представляется реакция олефинов с серой и карбонилами железа, приводящая к связыванию серы в виде комплексных соединений, а также получение нерастворимых меркаптидов металлов. Образующиеся комплексные соединения, которые также могут быть выделены, сами по себе представляют большой интерес как новый класс комплексных соединений, содержащих реакционноспособные функциональные группы. В качестве восстановителя связи S-S и S-H весьма актуальным представлялось апробированное в настоящей работе использование катодно поляризованыых металлов, поскольку электрохи-мические процессы характеризуются, как правило, мало- или безотходностью, не требуют сложного аппаратурного оформления, а также могут протекать просто на стенках железных тубопроводов за счет наличия в них электрохимических пар, как, например, в случае медлен-ного образования ферроцена на стенках трубопроводов. Именно в развитие данного принци-па представлялось актуальным исследование возможности электрохимического восстановле-ния меркаптанов* (расщепление связи S-Н), распространенное нами на орто-карборан и его производные* (катодное расщепление связи С-Н), получение металлопроизводных которых, а также изучение процессов их алкилирования, карбоксилирования и полимеризации давно является актуальной задачей.
Одной из приоритетных задач развития нашего общества является также задача улучше-ния качества здравоохранения. Ее решение неразрывно связано с созданием новых, эффекти-
вных лекарственных средств. Поэтому в последнее десятилетие значительно возросла роль скрининга новых биологически активных соединений. Одним из направлений биоскрининга является синтез билдинг-блоков и их комбинирование с другими реагентами для быстрого изучения возможной биологической активности. К числу хорошо востребованных билдинг-блоков относятся функциональные производные пиразола и органические изоцианаты. Вот почему проведенные исследования по разработке универсальных методов получения пира-золальдегидов (окислительным расщеплением связи С-Н в гидразонных и семикарбазонных производных метилкетонов с использованием фосфорсодержащего синтона альдегидной группы), пиразолкарбоновых кислот (окислением соответствующих альдегидов) и органиче-ских изоцианатов любого строения, в том числе из заведомо биологически активных амино-кислот (через использование кремнийорганических синтонов органических изоцианатов), представляли собой актуальную задачу. Для ее решения необходимо было разработать удоб-ный метод получения разнообразных, ранее неизвестных и труднодоступных β-аминокис-лот, и, главным образом, найти эффективный и доступный препаративный метод получения изоцианатов. Таковым способом оказалось фосгенирование кремнийорганических синтонов (кремнийпроизводных органических аминов и уретанов)**, что автоматически повлекло за
собой необходимость детального изучения процессов силилирования и N-силоксикарбонили-рования широкого круга аминов, гидроксиламина, гидразина и их солей, исследования их
____________________________________________________________________
*) В контексте фундаментального направления в химии по изучению катодного расщепления связи элемент-водород, развивавшегося под руководством проф. Томилова А.П.
**) В контексте фундаментального направления по изучению синтеза, строения и свойств кремнийорганических синтонов органических соединений, развиваемого под руководством проф. Шелудякова В.Д.
строения, внутримолекулярных координаций, изомерии и химических свойств. Проведенные в этом направлении исследования обогащают современные представления о строении и свойствах элементоорганических соединений, и, тем самым, представляются весьма актуаль-ными, поскольку позволят в будущем осуществлять направленный, контролируемый синтез тех или иных органических веществ.
Уникальность свойств кремнийорганических синтонов в сравнении с их органическими предшественниками делает актуальной задачу их использования в разнообразных химико-технологических процессах. Это перспективное направление было апробировано на примере глубокой очистки и синтеза ряда труднодоступных и промышленно значимых соединений, таких как имидазолилуксусная кислота, алкилдифосфоновые кислоты, 3-арилпиразол-4-кар-боновые кислоты и другие гетероциклические соединения.
В контексте решения одной из приоритетных задач развития нашего общества по улучше-нию качества здравоохранения несомненно актуальной оказалась также разработка востребо-ванного временем современного метода получения противогриппозного препарата «реманта-дин» через использование такого известного элементоорганического синтона метилирования хлорангидридной функции, как натриймалоновый эфир.
Цель работы заключалась в фундаментальном изучении:
- реакций расщепления связи S-S в элементной сере, циклических полисульфидах и дитиоди-железогексакарбониле под действием карбонилов железа, тио- и кремнийжелезокарбониль-ных комплексов, полисиланов, а также постоянного электрического тока при контролируе-мом катодном потенциале, нацеленных на получение широкого круга новых тиоэлементоор-ганических соединений, фактически являющихся металлоорганическими производными се-раорганических анионов;
- возможности электрохимического расщепления связи S-Н для генерирования органических тиолят-анионов и использовании их как синтонов в синтезе металло-, силил- и алкилпроиз-водных меркаптанов;
- возможности расщепления связи С-Н в орто-карборанах, использовании моно-орто-карбо-ранильных анионов в качестве синтонов получения металло-, алкил-, карбоксильных, ди- и олигомерных производных карборанов, сравнении результатов электрохимического восста-
новления с таковым под действием щелочных металлов;
- реакций конкурентного образования β-аминокислот, пропеновых и илиденмалоновых кис-лот из малоновой кислоты;
- окислительного расщепления связи С-Н в семикарбазонах и гидразонах метилкетонов под действием фосфорсодержащего синтона альдегидной группы, нацеленного на получение широкого круга замещенных пиразолов;
- методов синтеза, строения, структуры и прикладных возможностей использования крем-нийорганических синтонов - кремнийпроизводных аминов, карбаминовой, оксикарбамино-вой, гидразинмоно- и дикарбоновой, карбоновых и дифосфоновых кислот - в синтезе и пре-вращениях гетероциклических соединений и широкого круга органических изоцианатов, а также для получения особо чистых соединений;
- металлотропных превращений в кремнийорганических соединениях с азот-, кислород- и се-расодержащими функциональными группами;
- в разработке современного высокоэффективного способа получения 1-(1’-адамантил)этил-амина, являющегося субстанцией лекарственного препарата «ремантадин» через использова-ние синтонов метилирования хлорангидридной функции.
Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем. Впервые детально изу-чены:
•- новые синтетические подходы к получению тиоэлементоорганических соединений – по-средством взаимодействия элементной серы с карбонилами железа в присутствии кремний-содержащих олефинов. Установлено, что основными продуктами взаимодействия являются тиожелезокарбонильные комплексы различного строения и циклические полисульфиды. Предложен механизм реакций, основанный на гетеролитическом расщеплении связи S-S. Выявлено, что мостиковая группа СО в комплексе S2Fe2(CO)7 внедрена по связи S-S, а не Fe-Fe;
•- расщепление связи S-S в циклооктасульфане под действием полисиланов, приводящее к об-разованию циклодисилтианов, взаимодействие которых с карбонилами железа ведет к полу-чению кремнийтиожелезокарбонильных комплексов полимерного характера, близких по строению к комплексам, образующимся при расщеплении серы диметилсилилдижелезоокта-карбонилом;
•- электрохимическое расщепление связи S-S в дитиодижелезогексакарбониле на катодах из переходных металлов, открывающее легкий доступ к многочисленным комплексам, содержа-щим фрагмент S2Fe2(CO)6.;
•- процесс электрохимического расщепления связи S-Н в меркаптанах на катодах из переход-ных металлов, позволяющий синтезировать любые меркаптиды переходных металлов безот-ходным способом через прямое генерирование таких синтонов, как тиолят-анионы;
•- расщепление связи С-Н в орто-карборанах под действием щелочных металлов в различ-ных условиях и под действием электрического тока на катодах из переходных металлов. Вы-явлены условия стабилизации, димеризации и последующих структурных превращений гене-рируемых при этом борорганических синтонов - анионов и дианионов о-карборанов, условия получения солей нидо-карборанов и С-металлопроизводных о-карборанов, электрохимичес-кого алкилирования, карбоксилирования, ди- и полимеризации о-карборанов;
•- окислительное формилирование семикарбазонов и гидразонов метилкетонов под действи-ем комплекса хлорокиси фосфора с N,N-диметилформамидом как синтона альдегидной груп-пы, приводящее к получению 3,4-дизамещенных пиразолов. Выявлены электронные и прост-ранственные факторы, влияющие на направление реакций;
•- условия N-алкилирования и кватернизации N-триметилсилилимидазола как синтона алкил-имидазолов. Впервые выявлены условия ассоциации и образования цвиттер-ионов для имид-азолилуксусной кислоты;
•- механизм и условия генерирования и превращений N-триметилсилоксикарбонилнитрена из его синтона - персилилированной оксикарбаминовой кислоты – стабильного кремнийпроиз-водного оксикарбаминовой кислоты;
•- эффективные методы синтеза широкого круга алифатических, ароматических, карбоцикли-ческих, жирноароматических изоцианатов и изоцианатов на основе эфиров α- и β-аминокис-лот из кремнийорганических синтонов - соответствующих кремнийсодержащих аминов и уретанов;
•- направление реакций и механизм пиролиза уретанов на основе силиловых эфиров карбами-новой и гидразиндикарбоновой кислот как синтонов изоцианатов и гетероциклических сое-динений;
•- закономерности конкурентного образования β-аминокислот, пропеновых и илиденмалоно-вых кислот, а также некоторые перегруппировки в реакции альдегидов и кетонов с малоно-вой кислотой и ацетатом аммония;
•- внутримолекулярные донорно-акцепторные взаимодействия и металлотропные перегруп-пировки для большого ряда синтезированных элементоорганических соединений.
Практическая ценность работы заключается в разработке эффективных препаративных методов синтеза:
- меркаптидов переходных металлов - метод положен в основу электрохимического способа получения широкого круга С-, S-, N- и Р- металлопроизводных органических соединений и базируется на катодном расщеплении связи элемент – водород на переходных металлах и анодном растворении переходных металлов;
- широкого круга ранее неизвестных или труднодоступных тиожелезокарбонильных комп-лексов, представляющих интерес для фундаментальных исследований в координационной химии и в качестве катализаторов процесса получения пентакарбонила железа;
- широкого круга ранее неизвестных или труднодоступных функциональных производных пиразола, используемых в качестве билдинг-блоков в комбинаторной химии;
- разнообразных изоцианатов фуранового и тиофенового ряда, алифатических, ароматичес-ких, карбоциклических и жирноароматических изоцианатов и изоцианатов на основе эфиров α- и β-аминокислот, востребованных для проведения биоскрининга и исследований в комби-наторной химии;
- широкого круга ранее недоступных β-аминокислот алифатического и ароматического ряда;
- противогриппозного лекарственного препарата «ремантадин» из доступного отечественно-го сырья, что позволило создать и внедрить промышленную технологию его получения и оказать медицинскую помощь 18 млн. гражданам РФ.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на VI Международном симпозиуме по кремнийорганической химии (г. Будапешт, 1981 г.), VII Международном симпозиуме по кремнийорганической химии (г. Киото, 1984 г.), VI Всесо-юзной конференции по химии и применению кремнийорганических соединений (г. Рига, 1986 г.), Х Всероссийской конференции «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойст-ва и применение» (г. Москва, 2005 г.).
Материалы диссертации полностью изложены в 39 научных статьях в ведущих отечест-венных и зарубежных журналах, в материалах 6 конференций и 2 патентах на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 341 страницах машинописного текста, включая 23 таблицы и 12 рисунков. Она состоит из введения, 3 глав, выводов и спи-ска цитируемой литературы (313 ссылок).
Первая глава представляет собой обзор литературы, посвященный современным достиже-ниям в промышленном синтезе и применении кремнийорганических синтонов и силилирую-щих реагентов.
Результаты собственных исследований обсуждаются в главах II. В ее первом разделе рас-смотрено расщепление связи S-S как эффективный путь к новым серосодержащим элементо-органическим и комплексным соединениям. Во втором разделе обсуждаются результаты ис-следования катодного расщепления связи S-H в меркаптанах в качестве нового подхода к синтезу меркаптидов переходных металлов. Третий раздел содержит результаты исследова-ния расщепления связи С-Н в орто-карборанах как эффективного подхода к синтезу новых и известных органических и металлоорганических производных карборанов. Четвертый раздел посвящен обсуждению результатов изучения окислительного формилирования гидразонов и семикарбазонов метилкетонов под действием фосфорсодержащего синтона альдегидной группы – комплекса хлорокиси фосфора с N,N-диметилформамидом. В пятом разделе при-ведены собственные результаты по синтезу и использованию кремнийорганических синто-нов в органическом синтезе, включая результаты исследований кремнийорганического син-теза широкого круга изоцианатов, и аминокислот. В шестом разделе приведены прикладные результаты по изучению и внедрению современного способа получения лекарственного пре-парата «ремантадин».
Глава третья описывает методические подробности экспериментов.
Автор искренне признателен своим коллегам, принимавшим участие в этой работе на раз-ных её этапах: профессору, доктору химических наук В.Д.Шелудякову, профессору, доктору химических наук А.Д.Кирилину, докторам химических наук В.Г.Заикину, А.В.Бухтиарову, кандидатам химических наук В.Д.Тюрину, О.В.Кузьмину, А.В.Кисину.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
1. Расщепление связи S-S как эффективный путь к новым серосодержащим элементоорганическим и комплексным соединениям.
Известно, что связь S-S в циклооктасульфане и полисульфидах расщепляется под дей-ствием восстановителей. При использовании в качестве последних металлоорганических ре-агентов образуются новые элементоорганические, в том числе комплексные соединения, что открывает большие синтетические перспективы как в количественном аспекте, так и по но-менклатуре. Изучение восстановления серы металлоорганическими соединениями важно с точки зрения возможности апробирования новых подходов к проблеме обессеривания нефте-продуктов.
Одним из наиболее эффективных и легко доступных металлоорганических восстано-вителей связи S-S являются карбонилы железа. Взаимодействие элементной серы с наибо-лее активным трижелезододекакарбонилом начинается уже при температуре 40ºС по схеме:
S8 + Fe3(CO)12 → S2Fe2(CO)6 + S2Fe3(CO)9 + SFe3(CO)10 + FeS + CO
I II III
Нами установлено, что при проведении реакции в среде ТГФ при 60ºС помимо комп-лексов (I) и (II) (общий выход 40%) происходит образование необычного комплекса S2Fe2(CO)7 (IV), содержащего мостиковую CO-группу при атомах серы, а не железа, с выхо-дом около 1%. В органических растворителях комплекс (IV) уже при небольшом нагревании превращается в соединение (I).
I IV
Строение комплекса (IV), не являющегося, скорее всего, интермедиатом при образо-вании соединения (I) в реакции серы с Fe3(CO)12, установлено на основании данных рент-геноструктурного анализа, согласно которому (рис.1) все длины связей в молекуле соеди-нения (IV) имеют обычные значения, за исключением укорочения связи Fe-Fe (2,4875 Å по сравнению с 2,537-2,720 Å для других соединений, содержащих фрагмент Fe2(CO)6X2).
Согласно общепринятой теории реакция серы с карбонилами железа начинается с дис-социации карбонилов железа с образованием координационно ненасыщенных частиц:
Fe3(CO)12 ↔ 3Fe(CO)4
В дальнейшем интермедиат Fe(CO)4 атакует молекулу S8 или полисульфида и расщепляет её гетеролитически с образованием цвиттер-иона:
S8 + Fe(CO)4 → [S+-S6-SFe-(CO)4]
Цвиттер-ион притерпевает последовательно следующие превращения:
[S+-S6-SFe-(CO)4] → [S+-S5-S-] + [SFe(CO)4];
[S+-S5-S-] +Fe(CO)4 → [S+-S5-SFe-(CO)4] → [S+-S4-S-] + [SFe(CO)4]
и т.д. до полного разрушения молекулы циклооктасульфана. Таким образом, карбонилы же-леза в реакции с элементной серой играют роль синтонов подхода к цвиттер-ионам серы.
Интермедиат [SFe(CO)4] образует в дальнейшем двух- и трехядерные тиожелезокарбониль-ные комплексы (I-IV) по приведенным ниже схемам:
2[SFe(CO)4] → S2Fe2(CO)6 +2CO;
I
2[SFe(CO)4] + Fe(CO)4 → S2Fe3(CO)9 + 3CO;
II
[SFe(CO)4] + 2 Fe(CO)4 → SFe3(CO)10 + 2CO;
III
S2Fe2(CO)6 + CO O=CS2Fe2(CO)6.
I IV
Комплекс (I), как установлено нами, проявляет каталитическую активность в синтезе пен-такарбонила железа прямым карбонилированием восстановленных в токе водорода желез-ных окатышей. По-видимому, это обусловлено возможностью протекания реакции его обра-тимого карбонилирования на поверхности железных окатышей по схеме:
Другим направлением реакций цвиттер-ионов серы при проведении реакций в присутст-вии кремнийорганических олефинов, таких как триметилвинилсилан, триметилаллилсилан, 1,1-диметилсилациклопентен-3 и винилдиметилсилилферроценилсилан, является электрофи-льное присоединение по двойной связи, приводящее к получению циклических полисульфи-дов, взаимодействующих с карбонилами железа с образованием дитиолановых дижелезогек-
Рис. 1. Молекулярная структура дитиодижелезогептакарбонила (IV).
сакарбонильных комплексов по схеме
Синтез может быть легко направлен на получение исключительно комплексных соеди-нений.
Наличие вакантных d-орбиталей у атома кремния, электроположительные свойства и боль-шой пространственный размер триметилсилильной группировки обусловливают особый ха-рактер Me3Si группы, способной к металлотропным перегруппировкам с участием много-атомных подвижных электронных систем. Именно в силу этого, как мы полагаем, в реакции серы с Fe3(CO)12 и триметилаллилсиланом образуется два типа продуктов электрофильного присоединения серы: нормальный комплекс - за счет 1,2-присоединения цвиттер-ионов серы к аллильной системе - и изомерный комплекс c миграцией триметилсилильной группы по углеводородному скелету за счет 1,3-присоединения серы к аллильной системе. Наиболее ве-роятным представляется металлотропный механизм образования изомерного продукта при-соединения, основанный на электроположительности группы Me3Si и делокализации элект-ронной плотности по аллильной группе. Силатропная перегруппировка становится возмож-ной, вероятно, благодаря стабилизации граничных аллильных структур карбонилами железа.
Поскольку комплекс (I), который можно легко выделить методом адсорбционной хро-матографии на колонке с силикагелем, содержит активную S-S связь, представлялось инте-ресным изучить возможность её восстановительного расщепления. Проведение вольт-ампер-ных исследований катодного поведения S2Fe2(CO)6 на таких металлах как Ni, Co, Pt, Fe и Cu в 0,1 М растворе Et4NCl в MeCN показало, что на поляризационных кривых наблюдается не-сколько волн его восстановления, первая из которых имеет ярко выраженную площадку пре-дельного тока, пропорционального концентрации деполяризатора в растворе электролита, со значениями Е1/2 от -0,94 до -1,18В, что характерно для расщепления связи S-S в дисульфидах. При этом отвечающий этой волне восстановления анодный пик на циклической вольтампе-рограмме с Еn = -0,26В также характерен для восстановления дисульфидов. Таким образом, имеет место приведенная ниже катодная реакция расщепления связи S-S. Используя данную
реакцию, удалось провести ряд следующих превращений комплекса (I). Его электролизом на Pt катоде и Co аноде (здесь и далее все измерения и синтезы проводили в бездиафрагменном электролизёре) при контролируемом потенциале Ек -0,8 - -1,0В в 0,1 М растворе Et4NBr в CH3CN с выходом 93% по току (рассчитан на двухэлектронный процесс) и 88% в расчете на исходное соединение (I) получен комплекс (VI), строение которого установлено на основа-нии данных ИК-спектра, элементного анализа и определения молекулярной массы методом паровой осмометрии в ацетоне.
I V
Анод: Co – 2ē → Co2+
2Co2+ + 2V → [CoS2Fe2(CO)6]2 (VI)
Электролизом комплекса (I) на Pt электродах при Ек -1,2В в том же электролите в присутствии 5-кратного избытка PhCH2Cl (E1/2 -2,0В) с выходом 93% по току синтезировано соединение (VIIa):
I + 2ē → V
V + 2 PhCH2Cl → + 2Cl-
VIIa R = CH2Ph
При электролизе соединения (I) в тех же условиях на Pt катоде и Mg аноде с последую-щей обработкой раствора иодистым метилом получен с выходом 88% по току комплекс (VIIб R = CH3):
Катод: I + 2ē → V
Анод: Mg – 2ē → Mg2+
Mg2+ + V → MgS2Fe2(CO)6 VIIб
Прямой электролиз на Pt электродах ведет к полимеризации комплекса (I) без выделения CO по двум возможным направлениям:
Катод: I + 2ē → V
Анод:
VIIIб
Таким образом, дитиодижелезогексакарбонил (I) является синтоном для получения разнообразных комплексных соединений, содержащих фрагмент S2Fe2(CO)6.
Ещё одним примером раскрытия полисульфидной цепочки с образованием кластера (XI), содержащего фрагмент исходного комплексного соединения, является внедрение син-
тона (III) по связи S-S в пентасульфиде (IX).
+ SFe3(CO)10 + Fe3(CO)12 → I + II + CO +
III
IX
X, 95% XI, 5%
Генерирование комплекса (XI) в данном случае противоположно его распаду в услови-ях электронного удара:
[XI]+∙ → [IX]+∙ + [SFe3(CO)8].
В качестве активного элементоорганического восстановителя связи S-S можно исполь-зовать другие элементоорганические соединения. Нами установлено, что полисиланы энер-гично взаимодействуют с элементной серой выше 180ºС с образованием циклодисилтианов (XIIа, б).
(R2Si)n + S8 →
XIIа, б, где R = Me(a), Ph(б); n = 30-40.
Выход соединений (XIIа,б) колеблется в пределах 27-50%. При этом остается 50% не-прореагировавшей серы и образуется полимер, близкий по составу к (SiC)n , а реакционный газ, выделяющийся в начале реакции, содержит низкомолекулярные сернистые соединения. При проведении реакции в среде дифенилацетилена образование полимерных смол снижает-ся, выход соединений (XIIа,б) достигает 84 и 77% соответственно, продуктов присоединения к ненасыщенной связи не обнаружено.
1, 1, 3, 3–Тетраметил–1,3–циклодисилтиан (XIIa) легко реагирует с карбонилами желе-за с образованием комплексов (I) и (II) и полимерного соединения (XIIIа).
XIIa + Fex(CO)y I + II + [-S-SiMe2-Fe(CO)3-]n
XIIIa
Удивительно, но дижелезононакарбонил вступает в эту реакцию легче, чем Fe3(CO)12.
Циклические или линейные ди- и полисилтианы не были обнаружены среди предпо-лагаемых продуктов расщепления связи S-S в реакции комплекса (XIV) с S8. Основным продуктом взаимодействия оказался нерастворимый полимер (XIIIб), имеющий, по данным ИК-спектров, структуру, близкую к структуре полимера (XIIIа), возможно, с наличием фрагментов внедрения атомов S между атомами Si и Fe.
Fe(CO)4
Me2Si + S8 [-SSi(Me)2Fe(CO)3-]n + I + II
Fe(CO)4 - CO
XIV XIIIб
Изученные реакции свидетельствуют о том, что расщепление связи S-S под действием эле-ментоорганических восстановителей – является эффективным путём к разнообразным серо-содержащим элементоорганическим, в том числе комплексным соединениям.
2. Катодное расщепление связи S-H в меркаптанах –
новое направление в синтезе меркаптидов переходных металлов.
Одним из возможных способов удаления меркаптанов из нефтепродуктов представляется их перевод в нерастворимые тиоляты металлов. Вольтамперные исследования катодного по-ведения меркаптанов в 0,1 М растворах Et4NCl в MeCN и циклическая вольтамперометрия их катодного восстановления в 0,1 М растворе Bu4NBF4 в MeCN на Pt показали, что меркаптаны претерпевают катодное расщепление связи S-H с образованием тиолят-анионов и выделени-ем водорода на катоде по схеме:
RSH + e- RS- + H
При этом в случае наличия электроноакцепторных заместителей у атома серы восстано-вление осуществляется как на переходных, так и на непереходных металлах. При наличии у атома серы электронодонорных заместителей расщепление связи S-H происходит при более отрицательных катодных потенциалах и только на переходных металлах (табл.1). Во всех случаях реакция носит необратимый кинетический характер.
Таблица 1.
Значения потенциалов полуволны восстановления меркаптанов
на разных металлах в 0,1 М растворе Et4NCl в MeCN.
СоединениеВеличина –Е1/2 + 0,02 относительно Pt, В
CdPtFeNiCo
C12H25SH
C6H13SH
t-C4H9SH
n-C4H9SH
PhCH2SH
EtOC(O)CH2SH
Не восстанавливается
Не восстанавливается
Не восстанавливается
Не восстанавливается
1,78
1,63
1,93
1,66
1,61
1,65
1,53
1,29
2,10
1,95
2,03
1,84
1,65
1,51
1,95
2,00
2,00
1,98
1,65
1,40
2,45
2,22
2,15
2,08
1,82
1,63
Генерирование тиолят-анионов при катодном восстановлении меркаптанов использовано нами в препаративном синтезе меркаптидов переходных металлов и кремния по схеме:
RSH + e- RS- + H
M0 - ne- Mn+
Mn+ + nRS- M(SR)n
Выходы продуктов реакций и условия проведения синтезов указаны в табл.2.
Все синтезированные меркаптиды обладают полимерным характером, т.к. образующие их металлы являются переходными элементами, а атомы серы – трехэлектронодонорными, что обусловливает их нерастворимость в органических растворителях. Исключение составляет тример гексилмеркаптида никеля, хорошо растворимый в углеводородах, молекулярная мас-са которого определена методом паровой осмометрии. Интересно также, что полимерный
Таблица 2.
Результаты препаративного электролиза тиолов в 0,1 М растворе
Et4NBr в MeCN при контролируемом катодном потенциале Ек.
Исходное соединение
Катод
Анод
-Ек, В а)
Q, А. ч б)
Продукты реакцииВыход по току, % в)
t-BuSH
C6H13SH
C6H13SH
C6H13SH
C12H25SH
PhCH2SH
PhCH2SH
PhCH2SH
C6H13SH +
PhCH2Cl
C12H25SH +
Me3SiClFe
Ni
Ni
Ni
Pt
Pt
Cu
Ni
Pt
Pt
Co
Ni
Ti
Co + Ni
Fe
Fe
Cu
Cr
Pt
Mg2,5
2,0
2,0
2,0
1,8-2,2
1,5-1,7
1,65-1,8
1,9-2,3
1,4-1,6
2,31,004
0,805
1,6046
1,2067
0,925
0,999
1,0822
1,6901
1,1319
0,47Co(t-BuS)2
[Ni(SC6H13)2]3
Ti(SC6H13)4
[Ni(SC6H13)2]3 + Co(SC6H13)2 (1:2)
Fe(SC12H25)2
Fe(SCH2Ph)2
Cu3(SCH2Ph)2
Cr(SCH2Ph)3
C6H13SCH2Ph
C12H25SSiMe3
78,7
93,7
74,0
87,9
54 г)
53,4 г)
73,4
89,7
50,0
78
Примечания: а) Относительно Pt в 0,1 М растворе Еt4NBr в MeCN. б) Количество пропущенного электричества. в) Выход по току рассчитан на одноэлектронный процесс. г) Снижение выхода меркаптидов железа обусловлено, вероятно, образованием комплексных солей типа (Et4N)2[Fe4(SR)10] или (Et4N)2[Fe(SR)4], растворимых в MeCN.
бензилмеркаптид меди содержит мономерные звенья Cu3(SCH2Ph)2, в которых один атом меди формально нольвалентен.
Как видно из табл.2, электрохимически генерируемые тиолят-анионы можно использовать в качестве синтонов получения с хорошими выходами продуктов алкилирования меркапта-нов галогеналканами и триметилхлорсиланом.
Таким образом, электрохимическое восстановительное расщепление связи S-H в тиолах в апротонных растворителях на переходных металлах является эффективным, безотходным способом получения меркаптидов переходных металлов и кремния. Разработанный (совмест-но с Томиловым А.П., Бухтиаровым А.В.) метод получения металлопроизводных тиолов был с успехом положен в основу синтеза металлопроизводных широкого круга органичес-ких соединений, содержащих связь элемент – водород, таких как связь С-Н, N-H, Р-Н, и ап-робирован на примере металлирования аминов (в том числе гетероциклических аминов, таких, как имидазол, бензимидазол и его 2-алкилпроизводные, α-пирролидон, 1,2,3-бензо-триазол, индол и карбазол), амидов карбоновых кислот, мочевин, тиомочевины, алифатиче-ских нитросоединений, кетонов, нитрилов и диалкилфосфитов. Синтез базируется на катод-ном расщеплении связи элемент - водород исключительно на переходных металлах и анод-ном растворении переходных металлов, таких как Fe, Ni, Co, Cu, Cr, Ti по общей схеме:
Э-H + e- Э- + H
M0 - ne- Mn+
Mn+ + nЭ- M(Э)n ,
3. Расщепление связи С-Н в орто-карборанах как эффективный подход к синтезу органических и металлоорганических производных карборанов.
Высшие карбораны, обладающие разнообразными и, как правило, уникальными свойства-ми, привлекают внимание многочисленных исследователей. Поскольку известно, что орто-карборан и 1-метил-орто-карборан являются слабыми СН-кислотами (рКа = 23,3 и 23,1 в ди-метоксиэтане соответственно), представлялось интересным изучить процессы получения их производных за счет расщепления связи С-Н с промежуточным образованием таких синто-нов как орто-карборанильные анионы..
Установлено, что при действии натрия на о-карборан (XVa), 1-фенил- (XVб), 1-метил- (XVв) и 1-изопропил-о-карборан (XVг) в ацетонитриле в отличие от известной реакции в среде ТГФ, ведущей к соответствующим дианионам RC2B10H112-, наблюдается выделение во-дорода и образование продуктов конденсации одной молекулы карборана с другой. Деталь-ное изучение реакции показало, что взаимодействие начинается с восстановительного расще-пления связи С-Н в о-карборанах по схеме:
Xvа-г XVIа-г, М = Na
XV-XVIII R = H (a), Ph ( б ), Me (в), i-Pr (г).
Образовавшиеся синтоны (XVIа-г) в среде MeCN димеризуются. Полученные димерные дианионы после протонирования под действием воды и обработки анионов метилпириди-ний-иодидом образуют димерные соединения (XVIIа-г), содержащие одно нидо- и одно клозо-карборановые ядра.
1) 200С, 2-4 ч
XVIа-г [XVIIа-г]- [СН3NC5H5]+ [7-R-7,8-C2B9H11]- [СН3NC5H5]+
2) Н2О XVIIIа-г
3) СН3NC5H5+J-
Строение анионов (XVIIб,в), приведенное на рис.2, доказано данными элементного анали-за и спектров ЯМР 11В.
Выход продуктов димеризации зависит от природы заместителя R и минимален, вероятно, из-за стерических препятствий, в случае карборана (XVг). Уже при небольшом нагревании соли (XVIIб,в) превращаются в соответствующие соли 7,8-дикарба-нидо-ундекабората (XVIIIб,в). Аналогичное превращение солей (XVIIа,г) в соединения (XVIIIа,г) протекает уже при комнатной температуре. Следует отметить, что при проведении восстановления кар-
боранов (XVб,в) в присутствии Et4NCl образуются устойчивые к димеризации в среде MeCN соли (XVIб,в M = Et4N). Устойчивость к димеризации в среде MeCN проявляют и литиевые соли (XVIб,в M = Li), синтезируемые действием BuLi на карбораны (XVб,в). Это обусловле-но, по-видимому, малыми размерами катиона лития и пространственными затруднениями в
случае катиона тетраалкиламмония. Димеризация с образованием анионов (XVIIб,в) насту-
Рис.2. Строение димерных анионов (XVIIа-г).
пает в этом случае только в среде более полярных растворителей, таких как ДМФА или ДМСО.
Поскольку меркаптаны восстанавливаются электрохимически на переходных металлах с расщеплением связи S-Н, нами изучена аналогичная возможность катодного расщепления менее кислой связи С-H в орто-карборанах. Оказалось, что расщепление связи С-Н в о-кар-боранах легко осуществляется при их электролизе с использованием катодов из переходных металлов. На поляризационных кривых карборанов (XVа-г) в 0,1 М растворах Et4NCl в МeCN (рис.3) наблюдаются хорошо воспроизводимые волны их восстановления с площад-кой предельного тока, пропорционального концентрации карборанов в растворе электролита.
Рис.3. Поляризационные кривые катод- Рис.4. Циклическая вольтамперограмма
ного восстановления о-карборана в 0,1 соединения (XVв) в 0,1 М растворе
М растворе Et4NCl в MeCN на Fe-катоде. Bu4NBF4 в MeCN на Pt: 1- концентрация
1- раствор фонового электролита, 2-3 - (XVв) 2,8 х 10-3 М, 2 – раствор (XVIв М
концентрация (XVa) 3,4 и 6,3 х 10-2 М. = Et4N) в MeCN.
При этом на катоде наблюдается выделение водорода. Значения потенциалов полуволны восстановления (+ 0,02 В) приведены ниже (относительно Pt в 0,1 М растворе Et4NCl в MeCN):
Металл (Катод) Pt Fe Ni Co Cu
-E1/2, В (XVa) 2,04 2,20 2,25 2,42 2,32
-E1/2, В (XVб) 2,24 2,30
-E1/2, В (XVв) 2,26 2,42 2,40 2,64 2,42
-E1/2, В (XVг) 2,02 2,10 2,26
Кулонометрические измерения катодного поведения о-карборана в 0,25 М растворе Et4NBr в MeCN при Ек = -2,2 В на Fe-катоде и Mg-аноде указывают на одноэлектронный характер электрохимической реакции (n = 1,11 в MeCN, 1,3 в ДМФА). По данным циклической вольт-амперометрии катодному пику восстановления карборана (XVв) на циклической кривой со-ответствует анодный пик с Еп = 0,57 В (рис. 4.1), идентичный пику окисления соединения (XVIв M = Et4N) (рис. 4.2). Таким образом, электрохимическое восстановление о-карборанов на переходных металлах в апротонных растворителях в присутствии солей тетраалкиламмо-ния заключается в расщеплении связи С-Н по одноэлектронному механизму с образованием синтонов (XVIа-г):
XVа-г XVIа-г
Протекание открытой нами электрохимической реакции открывает путь к удобному синте-зу различных производных карборанов. Так, электролизом о-карборана в 0,25 М растворе Et4NBr в MeCN при Ек = -2,2 В на Fe-катоде и Mg-аноде с выходом по току 41% синтезиро-вали комплекс [XVIa M = MgBr] х 2,5MeCN, устойчивый к гидролизу и алкилированию иодистыми алканами, вероятно, вследствие его крайне низкой растворимости. Гидролиз комплекса до исходного о-карборана медленно протекает только в кислой среде.
Электролизом карборанов (XVа,в) в тех же условиях в присутствии СО2 и обработкой ре-акционной массы разбавленной НСl после электролиза, синтезировали о-карборан- и 1-ме-тил-о-карборанкарбоновые кислоты с выходом по току 45 и 60% соответственно по схеме:
Электролизом карборана (XVв) на Pt-электродах при Ек = -2,2 В получали легко разделяе-мую смесь димера (ХХ) и соли 7,10-дикарбадодекабората с нидо-карборановой структурой с выходом по току 60 и 12% соответственно по схеме:
Катод:
XVв XVIв
MeCN, Et4NBr
2 XVIв [XVIIв] Et4N+[7-Me-7,10-C2B10H12]-
XIX, 12%
Иначе протекает электролиз незамещенного о-карборана в тех же условиях. Вследствие быстрой реакции диспропорционирования катодно-генерируемого моноаниона (XVIa) в ди-анион (ХХI), анодный процесс приводит к получению олигомеров (XXII). Димеризация ис-ходного карборана дает побочно с выходом по току 4% соль Et4N+[7,8-C2B9H12]- по схеме:
[XVIIa] Et4N+[7,8-C2B9H12]-
2[1,2-C2B10H11]-
XVIa [1,2-C2B10H10]2- + 1,2- C2B10H12
XXI
Активность аниона (XVIa) и дианиона (XXI) по отношению к электрохимически инерт-ным галогеналканам не высокая, в силу чего при электролизе о-карборана в ДМФА на Fe-катоде и С-аноде при Ек = -2,2 В в присутствии хлористого бутила выход моно- и дибутил-о-карборанов составлял лишь 8 и 4% по току соответственно:
Однако, синтез алкилпроизводных можно осуществить через использование электрохи-мически генерированных оснований, образующихся из активных по отношению к анионам (XVIa) и (XXI) галогеналканов. Так, при электролизе раствора о-карборана с Mg-анодом в присутствии избытка хлористого бензила легко получены моно- и дибензилпроизводные о-карборана с выходом 55 и 24% по току соответственно в расчете на двухэлектронный процесс. Соотношение моно- и диалкилпроизводных зависит от количества пропущенного электричества и количества взятых реагентов. Варьирование этих параметров позволило получить монопроизводное с выходом до 93% по схеме:
Особый интерес представляет собой возможность получения за счет восстановительного расщепления связи С-Н в о-карборанах их металлопроизводных. Как показали исследования, направление реакций, протекающих при электролизе на электродах из переходных металлов, зависит от заместителя при атоме углерода в исходном о-карборане, а также от природы ано-дно растворяющегося металла и растворителя. Для стабилизации металлопроизводных их выделяли в виде комплексов мольного состава 1:1 с 2,2’-бипиридилом (БП), который добав-ляли в реакционные массы после электролиза при Ек = -2,3 В в 0,1 М растворе Et4NBr в МеCN. Общая схема и выход продуктов электролиза замещенных о-карборанов по току при-ведены ниже:
Анод: М0 - 2е- М2+
Катод: 1-R-1,2-C2B10H11 + e- Н2 +
+ [1-R-1,2-C2B10H10] - [XVIIб-г] [7-R-7,8-C2B9H11] -
+ M2+, + БП + M2+, + БП
(1-R-1,2-C2B10H10)2M БП (7-R-7,8-C2B9H11)2М БП
R = i-Pr, M = Co (XXIII), 20% R = i-Pr, M = Co (XXIV), 75%
R = Ph, M = Co (XXV), 45% R = Ph, M = Co (XXVI), 45%
R = Me, M = Ni (XXVII), 95%
R = Me, M = Co (XXVIII), 95%
Более сложная картина наблюдается при синтезе металлопроизводных незамещенного о-карборана. Основным продуктом электролиза в этом случае являются С-металлопроизвод-ные дианиона о-карборана, образующегося в результате диспропорционирования первона-чально генерируемого моноаниона по схеме:
Fe, -2,3 B
Катод: 1,2-С2В10Н12 + е- [1,2-C2B10H11] - + Н2
0,1 M Et4NBr, XVIa
MeCN или ДМФА
Анод: М0 - 2е- М2+
2 XVIa [1,2-C2B10H10]2- + 1,2-C2B10H12
+ M2+, + БП
C
H10B10 M БП M = Ni, Co, Fe (XXIX)
C
С меньшими выходами были выделены комплексы с нидо-карборановой структурой, что является результатом димеризации и последующего распада моноаниона о-карборана:
(7,8-С2В10Н12)2М БП + (7,10-С2В10Н13)2М БП + (9,11-С2В10Н13)2М БП
XXX XXXI XXXII
При электролизе в среде ДМФА комплексы (XXIX) и (ХХХ) образуются в соотношении 1:1 для M = Ni и 4:1 для M = Co. При использовании ацетонитрила в качестве растворителя соотношение продуктов меняется: для M = Ni (XXIX : XXX : XXXI : XXXII) = 4 : 2 : 1 : 1, для М = Fe – 5 : 1 : 2 : 3.
Замена растворителя и электролита существенно меняет направление реакции. Так, ис-пользование в качестве электролита 0,1M. Bu4NBF4 в ТГФ приводит к получению С-металлопроизводного – комплекса бис-карборанилникеля (XXXIII) c выходом по току 60% в расчете на двухэлектронный процесс:
Катод: 1,2-С2В10Н12 + е- [1,2-С2В10Н11]- + H2
Анод : Ni - 2е- Ni2+
Ni2+ + 2[1,2-С2В10Н11]- + БП (1,2-С2В10Н11)2Ni БП
XXXIII
При проведении электрохимических синтезов непосредственно в присутствии 2,2’-бипи-ридила реализуется механизм гомогенного электрокатализа. На катоде образуется анион-радикал бипиридила, который переносит электрон в растворе на молекулу о-карборана, так что процесс осуществляется по следующей схеме:
Катод: БП + е- (БП)
Анод : Ni - 2е- Ni2+
1-R-1,2-C2B10H11 + (БП) [1-R-1,2-C2B10H11] + БП
[1-R-1,2-C2B10H11] [7-R-7,8-C2B9H11] - + [RCxByHz]-
+ Ni2+, + БП
(7-R-7,8-C2B9H11)2Ni БП + (RCxByHz)2Ni БП
R = H (XXX), Me (XXVII), Ph (XXXIV) R = H, Me, Ph (XXXV)
+ HCl/H2O
- H2
В результате такого переноса электрона на карборан наблюдаются иные, чем описанные выше пути диссоциации промежуточного термодинамически неустойчивого анион-радикала. При этом образуется смесь 1:1 соответствующих 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатных комплек-сов и комплексов (XXXV), строение которых установить не удалось из-за их нерастворимос-ти в органических растворителях. Установлено, что комплексы (XXXV) при обработке 20%-ной соляной кислотой количественно генерируют соединения (XXVII), (XXX) или (XXXIV), при этом происходит выделение водорода. По данным элементного анализа метал-локарбораны (XXXV) отвечают составу (RC2B10H10,5)2Ni БП. В силу этих причин рассмат-риваемые комплексы, возможно, существуют в виде структуры димерного дианион-радикала с делокализацией электронной плотности по карборановому каркасу, а генерирование водо-рода при их подкислении обусловлено переносом электрона с карборанового каркаса на про-тон.
Таким образом, исследованное нами расщепление связи С-Н в о-карборанах открывает но-вый подход к синтезу органических и металлоорганических производных карборанов.
4. Формилирование гидразонов и семикарбазонов метилкетонов под действием комплекса хлорокиси фосфора с N,N-диметилформамидом.
В качестве нового эффективного подхода к новым классам органических соединений мож-но использовать не только восстановительное, но и окислительное расщепление связи С-Н. К началу настоящих исследований было известно несколько примеров такого расщепления в гидразонах и семикарбазонах ароматических метилкетонов под действием хлорокиси фосфо-ра в ДМФА, приводящего к образованию 3-арилпиразол-4-карбоксальдегидов. Поскольку функциональные производные пиразола привлекательны в качестве интермедиатов в синтезе новых биологически активных препаратов, мы детально изучили процесс расщепления связи С-Н в гидразонах и семикарбазонах широкого круга алифатических, карбациклических, жир-ноароматических и ароматических метилкетонов под действием известного фосфорсодержа-щего синтона альдегидной группы - комплекса POCl3 c ДМФА (XXXVI).
Установлено, что фенилгидразоны неразветвлённых алифатических метилкетонов
(XXXVIIа-в) взаимодействуют с комплексом (XXXVI) в мольном соотношении 1:2 в избыт-ке N,N-диметилформамида (ДМФА) с образованием преимущественно соответствующих 1-фенил-3-метил-4-алкилпиразолов (XLIIа-в) по схеме:
XXXVIIа-в
XXXVIIIа-в XXXIXа-в
XLа-в XLIа-в
XLIIа-в XLIIIа-в XLIVа-в
R = CH3 (a), C2H5 (б), n-C3H7 (в).
Генерируемый при взаимодействии POCl3 c ДМФА фосфорсодержащий комплекс (XXXVI) расщепляет связь С-Н в α-СН2 или СН3-группе с образованием комплексов (XXXVIII) или (XXXIX), распад которых приводит к формильным производным (XL) или (XLI). Последние конденсируются за счет элиминирования молекулы воды в гетероциклы (XLIIа-в) или (XLIIIа-в). Незамещенные в положении 4 гетероциклы (XLIIIа-в) способны формилироваться под действием еще одной молекулы комплекса (XXXVI) с расщеплением связи С-Н до гетероциклических соединений (XLIVа-в). Экспериментальные данные свиде-тельствуют о том, что электрофильная атака комплекса (XXXVI) осуществляется преимуще-ственно на более электроотрицательный атом углерода метиленовой группы гидразонов (XXXVIIа-в). При этом формилирование основных продуктов реакции гетероциклов (XLIIа-в) по атому С-5 с низкой электронной плотностью не наблюдается.
Иначе реагируют фенилгидразоны (XLVа-в), в которых метиленовая компонента при связи C=N либо отсутствует, либо заслонена пространственно разветвлённой алкильной группой, затрудняющей доступ к метиленовой группе. При этом в основном образуются соответству-ющие 1-фенил-3-алкилпиразол-4-карбоксальдегиды (XLVIа-в), что свидетельствует о пред-почтительной электрофильной атаке комплекса (XXXVI) на метильную группу при связи C=N.
XLVIа-в
где а R = CH2CH(CH3)2 ; б R = CH(CH3)2; в R = 1-Адамантил.
Выход пиразолальдегидов (XLVIа-в) составляет 72, 60 и 58% соответственно.
Исходя из выявленных закономерностей, нами проведены успешные эксперименты по
синтезу незамещённых по атому азота пиразолальдегидов (XLVIIIа,б) взаимодействием комплекса (XXXVI) с семикарбазонами карбоциклических (XLVIIa) и алифатических (XLVIIб) метилкетонов, в которых метиленовая компонента при связи С=N либо отсутст-вует, либо пространственно труднодоступна по сравнению с метильной группой :
XLVIIIа,б XLIXа,б
где а R = циклогексил ; б R = СН2СН(СН3)2 .
Хорошо растворимые в щелочах пиразолальдегиды (XLVIIIа,б) открывают лёгкий доступ к соответствующим пиразол-4-карбоновым кислотам (XLIXа,б) посредством их окисления перманганатом калия.
Семикарбазоны жирноароматических метилкетонов (Lа,б) под действием комплекса POCl3 c ДМФА, как и ожидалось, образуют соответствующие 3-метил-4-арилпиразолы (LIа,б), что обусловлено большей электронной плотностью на метиленовой компоненте в соединениях (Lа,б) по сравнению с таковой на метильной группе за счёт сопряжения двойной связи С=N с бензольным кольцом.
Lа,б LIа,б
где а R1=R2=H ; б R1+R2 = -OCH2O- .
Двойное формилирование семикарбазонов доступных моно- и дизамещенных ацетофено-нов и 2-ацетилтиофена, не содержащих метиленовой компоненты при связи C=N, приводит к получению исключительно 3-арилзамещенных пиразол-4-карбоксальдегидов (LIVа-ю) по схеме:
LIIа-ю LIIIа-ю LIVа-ю
R = C6H5 (а) , 4-ClC6H4 (б) , 4-HOC6H4 (в) , 4-FC6H4 (г), 4-CH3C6H4 (д), 4-O2NC6H4 (е),
4-C2H5C6H4 (ж), 4-(CH3)2CHC6H4 (з), 4-CH3OC6H4 (и), 4-BrC6H4 (к), 4-C2H5OC6H4 (л),
4-CH3(CH2)3OC6H4 (м), 3-FC6H4 (н), 3-BrC6H4 (о), 3-O2NC6H4 (п), 3-CH3OC6H4 (р),
3-HOC6H4 (с), 3-CH3C6H4 (т), 2-FC6H4 (у), 2-CH3OC6H4 (ф), 2,4-(CH3)2C6H3 (х),
3,4-(CH3)2C6H3 (ц), 2,5-(CH3)2C6H3 (ч), 3,4-(CH3O)2C6H3 (ш), 2,5-(CH3O)2C6H3 (щ),
3-Cl-4-C2H5OC6H3 (э), 2-Тиенил (ю).
Выход чистых пиразолальдегидов (LIVа-ю) колеблется от 31 до 87% после их пере-кристаллизации из воды, оказавшейся наилучшим растворителем для этой цели.
Очевидно, что реакция протекает через промежуточное формилирование метильной груп-пы семикарбазонов (LIIа-ю) с последующим замыканием в пиразольные циклы (LIIIа-ю) и их формилированием второй молекулой комплекса (XXXVI) в положение 4 пиразольного цикла. Доказательством этого служит обнаружение пиразолов (LIIIб, е, ж, п) в реакционной смеси. Поскольку пиразолы (LIII) и (LIV) крайне трудно разделимы, для исключения приме-сей пиразолов (LIII) в пиразолальдегидах (LIV) реакцию формилирования необходимо про-водить с использованием не менее 2,25 эквивалентов POCl3.
Все синтезированные пиразолальдегиды (LIVа-ю) хорошо растворимы в водных раство-рах щелочей, что позволило легко окислять их в соответствующие ранее недоступные карбо-новые кислоты (LVа-ю), причем в качестве исходных субстратов можно применять неочи-щенные альдегиды.
LVа-ю
Строение и чистота (96-99%) всех синтезированных пиразолов доказаны на основании данных элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. При этом в спектрах ЯМР 1Н для пиразолальдегидов (LIVа-ю) и (LIa) обнаруживается характерная таутомерия 3- и 5-замещенных пиразолов, проявляющаяся двумя сигналами резонанса протонов группы СН при атоме азота гетероциклов и обусловленная образованием межмолекулярных водородных связей NH…N .
По-видимому, более выгодное образование межмолекулярных водородных связей с уча-стием группы СООН препятствует межмолекулярной протонизации по схеме , что исключает возможность таутомерных превращений в пиразол-4-карбоновых кислотах (LVа-ю), имеющих один сигнал группы СН в спектре ЯМР 1Н.
Таким образом, окислительное расщепление связи С-Н в гидразонах и семикарбазонах раз-личных метилкетонов под действием фосфорсодержащего синтона - комплекса РОСl3 c ДМФА является новым эффективным подходом к синтезу разнообразных производных пира-зола.
5. Использование кремнийорганических синтонов в органическом синтезе.
Известно, что замена протонов в функциональных группах органических соединений на силильную группу придает образующимся при этом кремнийпроизводным органических анионов, свойства, отличные от первоначальных свойств органического соединения. Крем-нийпроизводные, в отличие от своих водородных аналогов, могут обладать повышенной ста-бильностью, более высокой реакционной способностью, другим фазовым состоянием, повы-шенной летучестью, проявлением регио- и стереоселективности в отличие от поведения суб-страта в протонной форме, и другими отличительными свойствами. Это обусловлено с одной стороны высокой полярностью связи атома кремния с другими анионообразующими атома-ми, и с другой стороны включением вакантных 3d-орбиталей атома Si в процесс связывания с электронодонорными гетероатомами. При этом, в случае стабильных органических соеди-нений, последние могут быть легко регенерированы из своих кремнийпроизводных простым гидролизом, а силильная группа может повторно использоваться для получения кремнийор-ганического соединения. Исходя из вышеизложенного нами исследовано применение крем-нийорганических синтонов в синтезе ряда труднодоступных и трудно выделяемых органиче-ских соединений, а также детально изучено использование кремнийорганических синтонов в органическом синтезе ряда гетероциклических соединений и широкого круга органических изоцианатов.
5.1. Глубокая очистка высокоплавких органических кислот.
Как указывалось выше (раздел 4), пиразолальдегиды (LIV) окисляются перманганатом ка-лия в щелочной среде до соответствующих пиразолкарбоновых кислот (LV). При этом выб-ранный метод окисления оказался менее эффективным в случае некоторых редких пиразол-альдегидов, содержащих метильные группы в бензольном кольце, претерпевающие в усло-виях реакции частичное окисление в карбоксильные группы. Образующиеся при этом в ко-личестве 8-12% дикислоты не удается отделить от целевых монокислот обычными методами очистки – перекристаллизацией, переосаждением или хроматографированием. В этом случае для очистки с успехом был применен метод разделения через образование, фракционную ди-стилляцию и последующий гидролиз кремнийорганических синтонов по схеме:
LVIIа-в LVIIIа-в
1) Дистилляция; 2) Н2О/NаОН; 3) HCl
LVд,т,х (из отгона) LVIа-в (из кубового остатка)
LVI, R1 = H, R2 = 4-COOH (a); R1 = H, R2 = 3-COOH (б); R1 = 2(4)-CH3, R2 = 4(2)-COOH (в). LVII, R = 4-CH3C6H4 (a), 3-CH3C6H4 (б), 2,4-(CH3)2C6H3 (в). LVIII, R1 = H, R2 = 4-CO2SiMe3 (a), R1 = H, R2 = 3-CO2SiMe3 (б), R1 = 2(4)-CH3, R2 = 4(2)-CO2SiMe3 (в).
Исчерпывающим силилированием разделяемой смеси моно- (LVд,т,х) и дикислот (LVIа-в) кипячением с гексаметилдисилазаном (ГМДС) получали смесь соответствующих силильных производных (LVIIа-в) и (LVIIIа-в), которую легко разделяли вакуумной дистилляцией, после чего щелочным гидролизом выделяли чистые монокислоты (LVд,т,х) из отгона и дикислоты (LVIа-в) из кубового остатка.
Очевидно, что данный метод разделения может быть с успехом применен для разделения и очистки разнообразных родственных органических соединений, содержащих различное ко-личество функциональных групп. Так, алкилдифосфоновые кислоты (LIXа,б), применяемые в качестве комплексонов, в том числе и как лекарственные препараты, могут быть очищены до содержания основного вещества выше 99% исчерпывающим силилированием до тетраси-лилпроизводных (LXа,б), которые после вакуумной перегонки и водного гидролиза генери-руют чистые исходные кислоты:
R = CH3 (a), (1-имидазолил)метил (б).
Силилирование четырех из пяти гидроксильных групп обусловлено, по-видимому, стери-ческими препятствиями для исчерпывающего силилирования.
5.2.Персилилированные оксикарбаминовая и гидразиндикарбоновая
кислоты и их превращения в гетероциклические соединения.
Характерным примером проявления стабилизирующих свойств силильной группировки являются персилилированные производные нестабильных при нормальных условиях окси-карбаминовой (LXI) и гидразиндикарбоновой (LXIIa) кислот. Установлено, что соединение (LXIIa) может быть получено взаимодействием солей гидразина с ГМДС и двуокисью угле-рода в гексане (600С, 5 ч):
В качестве побочных продуктов обнаружено небольшое количество силилпроизводных гид-разинкарбоновой кислоты.
Установлено, что для карбазата (LXIIa) характерно существование трех таутомерных форм (LXIIa-в), разделяющихся жидкостной хроматографией и стабильных без взаимных превра-щений до температуры 1600С.
LXIIб LXIIв
Основными продуктами N-силоксикарбонилирования солей гидразина являются карбазаты (LXIIa,б), соотношение которых определяется степенью разбавления реакционной смеси. Так, при проведении взаимодействия в отсутствие растворителей достигается максимальный выход изомера (LXIIб), а разбавление реакционной массы ведет к резкому увеличению вы-хода карбазата (LXIIa), что объясняется, по-видимому, уменьшением полярности среды при разбавлении реакционной массы, что ослабляет процесс 1,3-(N,O)-миграции электроположи-тельной группировки Ме3Si в интермедиатах. При этом оба таутомера служат характерным примером проявления стабилизирующего транс-аннулярного взаимодействия с участием атома кремния. Так, в спектрах ЯМР 1Н, 13С и 29Si хроматографически чистого карбазата (LXIIa) проявляется повышенное число сигналов резонансов протонов, атомов углерода и кремния. При этом разница значений δ дополнительных сигналов, составляющая в спектрах ЯМР 13С и 29Si около 1 м.д., однозначно свидетельствует о наличии донорно-акцепторного взаимодействия между атомом Si и атомом кислорода сложноэфирных групп, что приводит к заторможенности вращения вокруг связей C-N и N-N. Указанные типы внутримолекулярной координации должны протекать ступенчато.
Координация, по-видимому, способствует стабилизации синтона (LXIIa) по сравнению с его протонным аналогом, а при высоких температурах способствует его изомеризации в тау-томерную форму (LXIIб) посредством 1,3-(N,O)-миграции силильного заместителя. Эта си-латропная перегруппировка усиливается в полярной среде. Аналогичная изомеризация была установлена и для персилилированной гидразинмонокарбоновой кислоты, побочно образую-щейся с небольшим выходом в синтезе карбазата (LXIIa).
Хроматографически чистый таутомер (LXIIб) по данным спектров ЯМР 1Н, 13С и 29Si, со-держащих дополнительные сигналы СН3, OSiMe3, NSiMe3, C=O и С=N групп, втрое меньшей интенсивности по сравнению с интенсивностью основных сигналов, также характеризуется внутримолекулярным донорно-акцепторным взаимодействием атомов Si и О с образованием конформационного изомера с заторможенным вращением вокруг связи C-N.
Высокая термическая стабильность синтонов (LXI) и (LXIIa) (температура начала разло-жения 140 и 1600С соответственно) позволила изучить различные химические свойства ука-занных соединений, среди которых наибольший интерес представляет собой их использова-ние в качестве синтонов получения ряда гетероциклических соединений.
Установлено, что термическое разложение уретана (LXI) (1400С, 1 ч) с последующей обра-боткой реакционной смеси диэтиламином приводит к образованию смеси силилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты (LXVII) и незначительного количества N,N’-диэтилмочевины (LXVIII). Поскольку в пиролизате обнаружен триметилсилоксиизоцианат (LXIV), нами предложен механизм пиролиза через промежуточное генерирование стабилизированного ак-цепторным заместителем триметилсилоксикарбонилнитрена (LXIII):
Доказательством протекания термолиза уретана (LXI) через промежуточное генерирование нитрена (LXIII) служит его сопиролиз с 2,5-диметилгекса-2,4-диеном (LXIX), приводящий к получению смеси гетероциклов (LXXIII) и (LXXIV), триметилсилоксиизоцианата (LXIV) и соответствующего ему карбодиимида (LXX) по схеме:
- СО2 - СО2
Возможность декарбоксилирования исходного уретана (LXI) или нитрена (LXIII) предста-вляется менее предпочтительной как по стабилизационным характеристикам, так и по отсут-ствию персилилированного гидроксиламина в реакционной массе среди продуктов пиролиза.
Газофазный пиролиз синтона (LXI) в импульсной пиролитической системе с продолжите-льностью реакции 5-7 с и интервале температур 300-3800С (конверсия 100%) приводит к по-лучению смеси циклических три- и тетрамеров триметилсилоксиизоцианата, идентифициро-ванных хромато-масс-спектрометрически. Очевидно, что процесс протекает через промежу-точное генерирование нитрена (LXIII).
К синтезу гетероциклических соединений ведет и пиролиз бискарбамата (LXIIa). Основ-ными продуктами термического разложения в данном случае являются соединения (LXXX) и (LXXXI), выход которых составляет 64 и 18,3% при 230-2500С или 54,7 и 27,3% соответст-венно при 2600С. Детальное изучение механизма реакции методами ГЖХ, ИК-, масс- и ЯМР-спектроскопии показало, что реакция начинается с изомеризации синтона (LXIIa) в его тау-томер (LXIIб), разлагающийся с образованием аминоизоцианата (LXXVII), димеризация ко-торого ведет к гетероциклу (LXXIX), последующее конкурентное декарбоксилирование или десилоксанирование которого дает конечные гетероциклические соединения (LXXX) и (LXXXI) соответственно по схеме:
2100С > 2100C Me3SiOC(O)
LXIIa LXIIб N-N=C=O + (Me3Si)2O
Медленно Быстро Me3Si
LXXVII
или
Таким образом, кремнийорганические синтоны оксикарбаминовой и гидразиндикарбоно-вой кислот не только являются стабильными соединениями в отличие от их протонных ана-логов, но и могут быть использованы в синтезе труднодоступных гетероциклических соеди-нений.
5.3.N-Алкилирование азотсодержащих гетероциклов.
Еще одним примером использования кремнийорганических синтонов в органическом син-тезе является N-алкилирование азотсодержащих гетероциклов. Реакции алкилирования ами-носиланов с низкой нуклеофильностью азотного центра молекулы галогеналканами были изучены ранее на примере ряда гетероциклических соединений. Поскольку 1-имидазолилук-сусная кислота (LXXXVIг), получаемая традиционными методами алкилирования имидазо-ла с выходами не более 30-40%, является базовым реагентом в синтезе лекарственного пре-парата золедроновой кислоты (LXб), нами изучен процесс алкилирования синтона (LXXXII) производными хлоруксусной кислоты (LXXXIIIа-в).
Установлено, что взаимодействие синтона (LXXXII) с эфирами (LXXXIIIа-в) при нагрева-нии в отсутствие растворителей ведет к образованию смеси производных (LXXXVa-в) и (LXXXVIa-в), легко гидролизующихся водой до кислот (LXXXVг) и (LXXXVIг):
LXXXII LXXXIIIа-в LXXXIV
LXXXVа-в LXXXVIа-в
+ Н2О - ROH + H2O - ROH
LXXXVг LXXXVIг
R = Et (a); Me (б); SiMe3 (в); Н (г).
Строение соединений (LXXXV) и (LXXXVI) установлено на основании данных эле-ментного анализа, масс-спектров и спектров ЯМР 1Н.
Прямая атака галогенпроизводных (LXXXIIIа-в) на силилированный атом азота N-триме-тилсилилимидазола не возможна вследствие его низкой нуклеофильности из-за частичной
двоесвязанности с атомом кремния и стерических препятствий. Взаимодействие соединений (LXXXII) и (LXXXIIIа-в) начинается при 700С и осуществляется первоначально по «пири-диниевому» атому азота имидазольного кольца с образованием интермедиата (LXXXIV). В пользу первоначальной кватернизации свидетельствует значительное замедление реакции при разбавлении реакционной массы неполярным толуолом в три раза и ее полное ингибиро-вание при разбавлении десятикратным объемом толуола даже при температуре его кипения.
Интермедиат (LXXXIV), в котором кратность связи N-Si понижена за счет группировки СН2СООR и резонансной стабилизации катиона, способен реагировать далее как с внутрен-ним элиминированием молекулы Me3SiCl с образованием продуктов алкилирования - эфиров 1-имидазолуксусной кислоты (LXXXVIа-в), так и со второй молекулой хлорацетатов (LXXXIIIа-в) с образованием симметричных продуктов алкилирования и кватернизации (LXXXVа-в). Соотношение продуктов реакции не зависит от заместителя R, но определяет-ся условиями проведения синтеза. При поддержании температуры реакционной массы в пре-делах 68-700С после гидролиза соотношение продуктов (LXXXVг/LXXXVIг) составляло 1:3. При саморазогреве реакционной смеси до 90-1000С соотношение менялось на 4:1.
Во всех случаях мольное количество выделившегося триметилхлорсилана составляло не более 80% от мольного количества взятого в реакцию силилимидазола. Таким образом, испо-льзование синтона (LXXXII) позволяет получить кислоту (LXXXVIг) по удобной техноло-гии с выходом 63%.
Следует отметить, что сравнение спектров ЯМР 1Н кислот (LXXXVг) и (LXXXVIг) в ДМСО-d6 и D2O показало, что резкое смещение сигнала резонанса протона имидазольного цикла в положении 2 в сторону слабого поля (от 7,7 до 9 м.д. и выше), характерное для ква-тернизованного цикла, проявляется для 1-имидазолуксусной кислоты только в водной среде, причем наличием сразу двух примерно равноинтенсивных сигналов. Это означает, что высо-кая температура плавления и низкая растворимость для кислоты (LXXXVIг) в органических растворителях обусловлены образованием прочных межмолекулярных водородных связей, а ее цвиттер-ионная структура проявляется только в водной среде с протонированием обоих атомов азота по схеме:
5.4.Развитие кремнийорганических методов синтеза изоцианатов.
Одним из самых ярких примеров использования кремнийорганических синтонов в органи-ческом синтезе является синтез органических изоцианатов. Силильный метод их получения после работ Миронова В.Ф., Шелудякова В.Д. и Козюкова В.П. стал классическим. Однако, он был ограничен синтезом кремнийорганических изоцианатов и органических изоцианатов алифатического и ароматического рядов, причем детально процесс был изучен в основном для промышленных изоцианатов, таких как метил-, фенил- и циклогексилизоцианат. Как фосгенный, так и бесфосгенный методы охватывали узкий круг изоцианатов, в том числе не касались изоцианатов гетероциклического ряда. Поскольку изоцианаты - весьма востребо-ванные в последние годы интермедиаты в синтезе огромного числа органических соедине-ний для биоскрининга и комбинаторной химии, представлялась весьма актуальной разработ-ка удобных препаративных методов получения изоцианатов на основе разнообразных ами-нов. Ниже приведены результаты исследований по синтезу и применению различных крем-нийорганических синтонов для получения изоцианатов разных классов.
5.4.1.Синтез изоцианатов фуранового, тиофенового,
моно- и полифторфенильного ряда.
Установлено, что тетрагидрофурфуриламин (LXXXVIIa), фурфуриламин (LXXXVIIб) и замещенные 2-аминотиофены (XCа-д) с высоким выходом силилируются при кипячении с 5%-ным избытком ГМДС в отсутствие растворителя (метод А, катализатор – серная кислота) или с 5%-ным избытком эквимолярной смеси триметилхлорсилана и триэтиламина в толуоле (метод Б) с образованием соответствующих N-триметилсилиламинов (LXXXVIIIa,б, XCIа-д), обработкой растворов которых при 5-150С в толуоле или диглиме (для труднораствори-мых силиламинов) 25%-ным толуольным раствором фосгена, взятого с 10%-ным избытком по отношению к силиламину, получают соответствующие изоцианаты (LXXXIXа,б, XCIIа-д), которые выделяют перегонкой в вакууме. Легко регенерирующийся при перегонке триме-тилхлорсилан может быть вновь использован на стадии силилирования аминов.
LXXXVIIа,б (Метод А) LXXXVIIIа,б, 98% LXXXIXа,б, 47-55%
R = Тетрагидрофуран-2-ил (а), фуран-2-ил (б).
XCа-д (Метод Б) XCIа-д, 86-92%
XCIIа-е, 66-79%
R3 = C2Н5, R1 + R2 = (CH2)4 (a) ; R3 = CH3, R1 = H, R2 = Н (б), СН3 (в) ; R3 = CH3, R1 + R2 =
(CH2)4 (г); R1 = R2 = R3 = CH3 (д); R1 = H, R2 = C2H5, R3 = CH3 (е).
Здесь и далее строение всех силилпроизводных и изоцианатов подтверждено данными эле-ментного анализа, масс-спектров и спектров ЯМР 1Н.
Силилирование аминов (LXXXVIIа,б) большим избытком ГМДС приводит к бис-силиль-ным производным (XCIIIа,б), фосгенирование которых заканчивается образованием изоциа-натов (LXXXIXа,б) с тем же выходом, что и в случае моносилилпроизводных, что позволяет констатировать промежуточное генерирование N-триметилсилилкарбаминоилхлоридов
(XCIVа,б) в обеих реакциях.
а,б XCIIIа,б XCIVа,б а,б
R = Тетрагидрофуран-2-ил (а), фуран-2-ил (б).
Не очень высокий выход изоцианатов (LXXXIXа,б) обусловлен, вероятно, низкой стаби-льностью самих гетероциклов в условиях реакции.
Силилирование аминотиофенов (XCа-д) по методу А протекает с выходом лишь 50% вследствие низкой основности аминогруппы. Следует отметить, что тиенилизоцианаты обла-дают много большей стабильностью в сравнении с производными фурана. Однако, при высо-ких температурах, необходимых для их выделения из реакционной массы, они могут претер-певать ионотропные перегруппировки. Так, изоцианат (XCIIд) при 2500С частично изомери-зуется в соединение (XCIIе), по схеме:
XCIIд
Моно- и полифторанилины (XCVа-л) силилируются с выходом 90-97% кипячением с 20%-ным избытком ГМДС в присутствии каталитических количеств Н2SO4 (метод В) с образованием моносилилпроизводных (XCVIа-л), которые фосгенируются при 15-200С 10%-ным избытком СОCl2 до изоцианатов (XCVIIа-л) с выходом 50, 85, 81, 50, 61, 0, 59, 81, 79, 9 и 89% соответственно.
XCVа-л (метод В) XCVIа-л
XCVIIа-л
неуказанные R = H; R1 = F (a) ; R2 = F (б) ; R3 = F (в) ; R1 = R3 = F (г) ; R1 = R4 = F (д) ;
R1 = R2 = R4 = R5 = F (e) ; R2 = F, R3 = CH3 (ж) ; R2 = Cl, R3 = F (з) ; R1 = F, R3 = Br (и) ;
R1 = CF3 (к) ; R2 = CF3 (л) .
Выход изоцианатов снижается при наличии атома F в орто-положении к аминогруппе, что обусловлено, по-видимому, образованием внутримолекулярных связей Si…F, затрудняющих взаимодействие аминогруппы с молекулой СОСl2.
Тетрафторфенилизоцианат (XCVIIе) из-за исключительно высокой склонности к поли-меризации стабилен лишь короткое время в виде 5%-ного раствора в толуоле.
5.4.2.Синтез алифатических, карбоциклических и жирноароматических изоцианатов.
Алифатические изоамил-, 2-метоксиэтил-, 3-метоксипропил- и 3-этоксипропиламины (XCVIIIа-г) количественно силилируются по методу В с образованием синтонов (XCIXа-г), причем избыток ГМДС расходуется на генерирование бис-силилпроизводных (Са-г).
+ (Me3Si)2NH + COCl2
RNH2 RNHSiMe3 + RN(SiMe3)2 RNHC(O)Cl +
- NH3 -Me3SiCl
XCVIIIа-н XCIXа-н Cа-г CIа-н
+ RN(SiMe3)C(O)Cl R N=C=O + R OCN
-Me3SiCl,
CIIа-г -HCl CIIIа-н CIVд-к
R = (СН3)2СН(СН2)2 (а), СН3О(СН2)2 (б), СН3О(СН2)3 (в), С2Н5О(СН2)3 (г), С6Н5СН2 (д),
4-СН3ОС6Н4СН2 (е), 4-СН3С6Н4СН2 (ж), 4-FС6Н4СН2 (з), 3,4-СН2О2С6Н3СН2 (и), 3-СН3О-
С6Н4СН2 (к), С6Н5(СН2)2 (л), 4-СН3ОС6Н3(СН2)2 (м), 3,4-(СН3О)2С6Н3(СН2)2 (н).
В аналогичных условиях жирноароматические амины (XCVIIIд-н) образуют с выходом 86-96% исключительно моносилилпроизводные (XCIXд-н), что обусловлено, очевидно, пони-жением их основности за счет наличия у алкильной цепи электроноакцепторного ароматиче-ского заместителя.
Циклопентил- (XCVIIIо) и циклогексиламин (XCVIIIп) вовсе не вступают в реакцию с ГМДС, что объясняется, по-видимому, пространственными затруднениями из-за их «изопро-пильной» разветвленности углеводородного скелета при аминогруппе, к тому же не плоской в случае циклогексиламина. Силилирование этих аминов удается осуществить только под действием триметилхлорсилана (ТМХС) в присутствии триэтиламина в качестве акцептора HCl.
+ Me3SiCl/Et3N + COCl2
XCVIIIо,п XCIXо,п CIIIо,п
- Et3N . HCl - Me3SiCl, - HCl
R = циклопентил (о), циклогексил (п).
Взаимодействие N-триметилсилиламинов (XCIXа-п) или их смеси с N,N’-биссилилпроиз-водными (Cа-г) с 25%-ным раствором фосгена в толуоле, взятым с 10%-ным избытком по отношению к N-силиламинам, при 00С с последующей отгонкой ТМХС и толуола приводит к образованию соответствующих изоцианатов (CIIIа-п), легко выделяемых перегонкой. Оче-видно, что синтез изоцианатов осуществляется через промежуточное генерирование карб-аминоилхлоридов (CIа-п) и (CIIа-г). Соединение (CIа) сохраняется даже при перегонке в соотношении (CIa/CIIIa) 7:13.
Выход алифатических изоцианатов (CIIIа,в,г) составляет 66-67% и падает до 40-58% при переходе к бензилизоцианатам (CIIIд-к). Это связано, по-видимому, с большей поляризаци-ей связи С-N в последних, что активирует изоцианатную группу и способствует большей олиго- и полимеризации бензилизоцианатов (СIIIд-к). По этой же причине эти изоцианаты всегда содержат небольшое количество (5-6%) изомерных цианатов (CIVд-к). Исключение составляет соотношение изомеров (CIIIи/CIVи), достигающее величины 76:24. Удлинение алкильной цепи в жирноароматических аминах ослабляет влияние ароматического замести-теля, так что выход изоцианатов (CIIIл-н) достигает 66-77%. Низкий выход (30%) изоциана-та (CIIIб) обусловлен, вероятно, возможностью генерирования и полимеризации азиридина в процессе реакции. Стерические затруднения в карбоциклических аминах (XCVIIIо,п) ответ-ственны, вероятно, не только за их инертность в реакции с ГМДС, но и за низкий (30%) вы-ход изоцианатов (CIIIо,п) при фосгенировании соединений (XCIXо,п).
Из-за низкой температуры кипения низшие алифатические амины (XCVIIIр-ф) не силили-руются действием ГМДС. Поэтому для этих соединений, а также для аминов (XCVIIIо,п) был aпробирован иной метод превращения в изоцианаты (CIIIо-ф). Взаимодействие аминов (XCVIIIо-ф) с ГМДС и двуокисью углерода приводит к получению соответствующих О-си-лилуретанов (CVо-ф), пиролиз которых при 150-2000С в присутствии фенилтрихлорсилана (ФТХС) ведет к образованию изоцианатов (CIIIо-у) с выходом 50-65%.
+ (Me3Si)2NH/CO2 + PhSiCl3
RNH2 RNHCOOSiMe3 RN=C=O
- NH3 - Me3SiCl
XCVIIIо-ф CVо-ф CIIIо-ф
R = (CH3)2CH (р), СН3(СН2)2 (c), С2Н5СН(СН3) (т), (СН3)2СНСН2 (у), СН2=СНСН2 (ф).
Роль ФТХС в рассматриваемой реакции лишь формально сводится к связыванию выделяю-щейся воды. В действительности существенную роль в механизме пиролиза играют, по-ви-димому, процессы пересилилирования с последующим промежуточным образованием фе-нилхлорсиланолов, а уже затем полимерных силоксанов и HCl .
Тем не менее аллилизоцианат (CIIIф) образуется в указанных условиях с выходом лишь 3-5%. Методом ГЖХ нами установленo, что пиролиз соединения (CVф) начинается с образо-вания N,O-бис-силилуретана (CVIф) за счет реакции диспропорционирования, так что схе-му протекания термического разложения с учетом идентификации интермедиатов реакции методом ГЖХ можно представить следующим образом:
1500С
2 CVф RN(SiMe3)COOSiMe3 + CH2=CHCH2NHCOOH
CVIф
-(Me3Si)2O -CO2
CIIIф XCVIIIф
(CH2=CHCH2NH)2С=O
CVII, 55%
+ CH2N2
( CH2____ CHCH2NH )2C=O
CH2
CVIII
Реакцией соединения (CVII) с диазометаном нами получена труднодоступная N,N’-бис-
(циклопропилметил)мочевина (CVIII).
Поскольку N,O-бис-силилуретан (CVIф) однозначно пиролизуется с образованием изо-цианата (CIIIф) было проведено досилилирование карбамата (CVф) действием реагента ТМХС/ГМДС (3:1). Полученная смесь уретанов (CVф/CVIф) в соотношении 1:3 при пи-ролизе в присутствии ФТХС давала хороший выход (52%) аллилизоцианата (CIIIф).
Низкокипящие алкиламины удобно вводить в реакцию в виде их хлоргидратов. Ранее счи-талось, что под действием ГМДС-СО2 хлоргидраты аминов превращаются в О-силилурета-ны. Нами установлено, что данное утверждение лишь отчасти отражает общую картину про-цесса. Реакция гидрохлоридов 2-метоксиэтил- (CIXб), метил- (CIXx), этил- (CIXц) и 2-хлор-этиламина (CIXч) с ГМДС и двуокисью углерода ведет к образованию эквимольных смесей О-силил- (CVб,х-ч) и N,О-бис-силилуретанов (CVIб,х-ч), пиролиз которых в присутствии ФТХС подобно пиролизу смеси соединений (CVф/CVIф) заканчивается образованием изо-цианатов (CIIIб,х-ч) с выходом 50%.
+ (Me3Si)2NH/CO2 + PhSiCl3
RNH2 . HCl RNHCOOSiMe3 + RN(SiMe3)COOSiMe3 R-NCO CIIIб,х-ч - NH4Cl CVб,х-ч CVIб,х-ч CIXб,х-ч
R = CН3 (х), С2Н5 (ц), ClCH2CH2 (ч).
Об образовании персилилированных уретанов из солей гидразина сообщалось выше. Мо-жно констатировать, что генерирование N,О-бис-силилуретанов (CVI) под действием реаген-та ГМДС-СО2 является общей реакцией, характерной для солей аминов. Объяснить этот факт можно тем, что четвертичные аммониевые катионы фактически являются N-H-кислотами. Именно поэтому в аммониевых солях атомы водорода и склонны замещаться легче, чем ато-мы водорода в свободных аминах. В итоге становится очевидной и известная роль минераль-ных кислот в качестве катализаторов процесса силилирования аминов, осуществляющегося по схеме:
[RNH3]+X- + (Me3Si)2NH + CO2 [RNH2COOSiMe3]+X- + [Me3SiNH2]
[RNH(SiMe3)COOSiMe3]+X- + NH3 RN(SiMe3)COOSiMe3 + NH4X
R = Alk, OH, NH2 , X = Cl, ½ SO4 .
5.4.3. Синтез ароматических изоцианатов.
Более 100 исследованных моно-, ди- и тризамещенных анилинов наиболее эффективно си-лилируются действием ГМДС по методу В с постепенным поднятием температуры кипящей реакционной массы до 170-1800С, которая является надежным показателем полноты протека-ния реакции. Выход образующихся моносилилпроизводных высокий - от 93 до 99%.
R1, R2, R3 = Н, Alkyl, Alkoxy, Cl, Br, Alkylthio.
Стандартное фосгенирование N-силиланилинов 10%-ным избытком 25%-ного толуольного раствора COCl2 при 0-200С с последующей отгонкой ТМХС и толуола приводит к соответст-вующим изоцианатам с выходом 55-85%, который внесистемно зависит от заместителей в ароматическом кольце. В целом выход изоцианатов понижается при наличии электронодо-норных заместителей в орто-положении по отношению к аминогруппе и на 5-15% выше, чем при фосгенировании исходных анилинов или их солей. Учитывая необходимость использо-вания 8-16-кратного избытка фосгена при получении изоцианатов из анилинов и их солей, фосгенирование N-силиланилинов до соответствующих изоцианатов в лабораторной практи-ке представляется существенно более предпочтительным.
5.4.4.Синтез изоцианатов на основе эфиров аминокислот.
Аналогично замещенным анилинам эфиры ароматических и карбоциклических аминокис-лот (СХа-к) силилируются по методу В с постепенным поднятием температуры реакционной массы до 170-1800С с образованием моносилилпроизводных (СХIа-к) с выходом 95-98%, стандартное фосгенирование которых ведет к соответствующим изоцианатам (СХIIа-к) с выходом 93-98%, несколько меньшим в случае эфира дикислоты (СХIIк), имеющего очень
высокую температуру плавления.
R = 4-C2H5OC(O)CH2C6H4 (a), (4-этоксикарбонилциклогексил)метил (б),
2-C2H5OC(O)C6H4 (в), 2-СН3ОС(О)C6H4 (г), 3-C2H5OC(O)C6H4 (д), 3-СН3ОС(О)C6H4 (е),
4-C2H5OC(O)C6H4 (ж), 4-СН3ОС(О)C6H4 (з), 2-СН3ОС(О)-5-СlC6H3 (и),
2,5-[СН3ОС(О)]2C6H3 (к).
Изучение условий подхода к изоцианатам на основе эфиров алифатических и жирноарома-тических аминокислот, наиболее интересных с точки зрения интермедиатов в комбинатор-ной химии, потребовало исследовать оптимальные методы этерификации аминокислот, а в случае труднодоступных β-аминокислот – разработать эффективный метод их получения. В качестве наиболее удобного детально исследован метод, основанный на реакции Родионова. Установлено, что взаимодействие широкого круга альдегидов (CXIII, CXVII) с малоновой кислотой и ацетатом аммония в качестве источника аммиака в мольном соотношении 1:1,1:2,3 в среде кипящего бутанола-1 или этанола (в случае термолабильных производных фурана и тиофена) приводит к соответствующим β-аминокислотам (CXIV, CXVIII), пропе-новым кислотам (CXV, CXIX) и илиденмалоновым кислотам (CXVI, CXX) в различном со-отношении согласно следующей схеме:
RCHO + CH2(COOH)2 + CH3COONH4 → RCHCH2COOH + RCH=CHCOOH +
CXIII -CO2 CXV, CXIX
CXVII NH2
CXIV, CXVIII
+ RCH=C(COOH)2
CXVI, CXX
(CXIII-CXVI) R = 4-CH3OC6H4 (а), 4-С2H5OC6H4 (б), 4-(СН3)2СHOC6H4 (в), 4-CH3(CH2)3-
OC6H4 (г), 4-(СH3)2CHCH2OC6H4 (д), 4-(CH3)2CH(CH2)2OC6H4 (е), 4-H2NC(O)CH2OC6H4 (ж), 4-С6H5CH2OC6H4 (з), 4-C2H5O-3-CH3OC6H3 (и), 4-(CH3)2CHO-3-CH3OC6H3 (к), 4-(СH3)2CHCH2O-3-CH3OC6H3 (л), 4-H2NC(O)CH2O-3-CH3OC6H3 (м), 4-H2NC(O)CH2O-3-C2H5OC6H3 (н), 4-(CH3)2CHO-3-C2H5OC6H3 (о), 3-HOC6H4 (п), 3-C6H5OC6H4 (р), 3-C6H5CH2OC6H4 (с), 3-C2H5OC6H4 (т), 2-С2H5OC6H4 (у), 2-(CH3)2CHOC6H4 (ф), 2-C6H5CH2OC6H4 (х), 2,3-(CH3O)2C6H3 (ц), 3,4-(CH3O)2C6H3 (ч), 2,5-(CH3O)2C6H3 (ш), 3,4,5-(CH3O)3C6H2 (щ), 3,5-[(CH3)3C]2-4-HOC6H2 (э), 3,4-(CH3O)2-6-BrC6H2 (ю). (CXVII-CXX) R = 4-FC6H4 (а), 4-(CH3)2NC6H4 (б), 4-CH3C6H4 (в), 3-BrC6H4 (г), 4-пиридил (д), 3-пиридил (е), 2-СlC6H4 (ж), 2-O2NC6H4 (з), 1-(4’-нитрофенил)-пиррол-2-ил (и), 1-(3’-нитрофенил)-пиррол-2-ил (к), 4-Cl-3-O2NC6H3 (л), 2-фурил (м), 5-метил-2-фурил (н), 2-тиенил (о), 3-метил-2-тиенил (п), (СH3)2CH (р), СH3CH2CH2 (с), (СH3)2CHCH2 (т), CH3(CH2)3 (у), (CH3)3CCH2CH(CH3)CH2 (ф).
Далее представлены исходный альдегид (CXIII), выход соответствующих аминокислот (CXIV), пропеновых кислот (CXV), илиденмалоновых кислот (CXVI) в %: а, 60, 14, 0; б, 60, 14, 0; в, 60, 15, 0; г, 45, 23, 0; д, 54, 33, 0; е, 50, 34, 0; ж, 0, 0, 93; з, 64, 12, 0; и, 64, 19, 0; к, 57, 3, 0; л, 55, 17, 0; м, 62, 25, 0; н, 62, 20, 0; о, 57, 0, 0; п, 52, 11, 0; р, 43, 31, 0; с, 41, 35, 0; т, 22, 47, 0; у, 21, 42, 0; ф, 11, 41, 0; х, 26, 39, 0; ц, 40, 23, 0; ч, 34, 18, 0; ш, 0, 36, 0; щ, 34, 22, 0; э, 0, 40, 0; ю, 0, 30, 45. Приведены исходный альдегид (CXVII), выход соответствующих аминокислот (CXVIII), пропеновых кислот (CXIX), илиденмалоновых кислот (CXX) в %: а, 55, 17, 0; б, 0, 33, 0; в, 52, 21, 0; г, 62, 9, 0; д, 0, 62, 0; е, 15, 38, 0; ж, 64, 9, 0; з, 22, 0, 45; и, 0, 2, 80; к, 0, 4, 75; л, 8, 27, 35; м, 31, 34, 0; н, 19, 45, 0; о, 35, 37, 0; п, 0, 31, 15; р, 41, 41, 0; с, 19, 59, 0; т, 31, 46, 0; у, 15, 51, 0; ф, 17, -, -.
Из приведенных выше данных по выходу продуктов изученных реакций, для всех алкокси-производных бензальдегида прослеживаются следующие закономерности: выход β-амино-кислот снижается в зависимости от положения заместителя в ряду пара- > мета- > орто- и в зависимости от радикала в одноименном положении в ряду С6H5CH2 > C2H5 > CH(CH3)2 > CH2CH(CH3)2 > CH2CH2CH(CH3)2. 2,3- и 3,4-Диметокси- и 3,4,5-триметокси-бензальдегиды образуют соответствующие β-аминокислоты с умеренными выходами. Легко образуют β-аминокислоты фуран- и тиофенкарбоксальдегиды, монозамещенные 4-фтор-, 4-метил-, 3-бром- и 2-хлорбензальдегиды. В то же время нитрогруппа в ароматическом цикле благопри-ятствует сдвигу реакции в сторону образования илиденмалоновых кислот. Алифатические альдегиды в условиях реакции также генерируют β-аминокислоты, выход которых значите-льно выше в случае разветвленных альдегидов.
В рассматриваемую реакцию вступает и циклогексанон, образующий с высоким выходом β-аминокислоту (CXXI).
Все образующиеся в изученных реакциях коричные кислоты (CXV, CXIX) по данным спектров ЯМР 1Н имеют транс-конфигурацию (J(CH=CH) = 15,7-15,9 Гц), а илиденмало-новые кислоты (CXVIж,ю, СХХи,к) обладают высокой термической стабильностью.
Несмотря на конкурентное протекание реакции по нескольким направлениям, все продук-ты легко разделяются дробной кристаллизацией, а значительное увеличение молярной массы при переходе от альдегидов к аминокислотам, позволяет использовать данный метод в пре-паративных целях и даже в полумикромасштабе. Отметим необычное протекание реакции в случае альдегида (CXVIIx), приводящее к получению соединений (CXXIII) и (CXXIV), об-разующихся, вероятно, из «обычной» коричной кислоты (CXXII), претерпевающей последо-вательно дегидрофторирование до кислоты (CXXIII) и ее восстановительное гидрофториро-вание по схеме:
Этерификация α- и β-аминокислот, как известных, так и впервые полученных, легко осу-ществляется с выходом 90-99% действием хлористого тионила или ТМХС в спиртах.
Количество используемых спирта и SOCl2 определяется растворимостью и реакционной способностью аминокислоты и колеблется в пределах 750-2000 мл спирта и 1,5-2 моля SOCl2 на моль аминокислоты.
Силилирование гидрохлоридов эфиров алифатических, карбоциклических и жирноаро-матических α- и β-аминокислот протекает трудно как под действием ГМДС, так и при об-работке ТМХС в присутствии Еt3N. Выход моносилилпроизводных (CXXVIа-д) колеблется в интервале 40-57% и достигает 70-75% для производных (CXXVIе-м) при последовательном комбинировании силилирующих агентов. Соединения (CXXVн-п) дают в этих условиях соответствующие производные (CXXVIн-п) с выходом 15-20%.
(Me3Si)2NH/Et3N (А)
или
CXXVа-п СXXVIа-п СXXVIIа-п
CXXV-CXXVII, CXXIX-CXXXI R = CH3OC(O)CH2 (a), CH3OC(O)(CH2)2 (б), CH3OC(O)-СН(СН3) (в), С2Н5ОС(О)СН2 (г), С2Н5ОС(О)(CH2)2 (д), С2Н5ОС(О)СН2СН(С6Н5) (е), 4-CH3OC6H4СНСН2СООС2Н5 (ж), 4-(CH3)2CHOC6H4СНСН2СООС2Н5 (з), 4-CH3C6H4СН-СН2СООС2Н5 (и), 2-ClC6H4СНСН2СООС2Н5 (к); R = ХСНСН2СООС2Н5 , Х = 2-тиенил (л); R = 1-[(этоксикарбонил)метил]циклогексан-1-ил (м); (CH3)2CH-СНСН2СООС2Н5 (н); PhCHCOOMe (o); i-PrCHCOOMe (п).
Анализ данных спектров ЯМР 1Н, 13С и 29Si триметилсилильных производных (CXXVIа-л,н), содержащих двойные сигналы резонансов всех имеющихся атомов водорода, углерода и кремния, показал, что для этих соединений характерно внутримолекулярное транс-анну-лярное взаимодействие атома Si и атома О сложноэфирной группы. Это взаимодействие уси-ливается в разбавленных растворах в СDCl3 ,так что в 5-10%-ных растворах полярного раст-ворителя эти соединения находятся в равновесии с их циклическими О-силил-таутомерами (CXXVIIIа-л,н). Разница в частотах сигналов резонансов протонов СН- или СН2-групп при атоме азота в соединениях (CXXVI) и (CXXVIII) cоставляет более 30 Гц, что абсолютно ис-ключает возможность проявления дополнительных сигналов в спектрах ЯМР 1Н за счет спин-спинового взаимодействия. Кроме того, в спектрах ЯМР 1Н жирноароматических про-изводных (CXXVIе-л) сигнал резонанса протонов СН2-группы при хиральном центре прояв-ляется в виде двух характерных квадруплетов, а для их жестко фиксированных таутомеров (CXXVIIIе-л) вырождение тонкого расщепления приводит к псевдоэквивалентности прото-нов СН2-группы, соединенной с асимметрическим центром, так что в спектрах наблюдается обычный дублет сигналов этой группы. При этом резонанс протонов самого хирального цен-тра за счет уменьшения дипольного момента в жесткой структуре (CXXVIIIе-л) проявляется в виде характерного триплета, в то время как более высокий дипольный момент структуры (CXXVIе-л) обусловливает проявление резонанса протона СН-группы в виде уширенного сигнала. Полярный растворитель благоприятствует протеканию процесса таутомерии, в то время как в концентрированных растворах преобладает (до 90%) структура (CXXVI). Нали-чие таутомерии и напряженность цикла в изомерах (CXXVIII) ответственны, возможно, за постепенное разложение соединений (CXXVIе,ж) в разбавленных растворах в толуоле при их хранении, так что образующиеся при этом в коли-честве 5-8% эфиры коричных кислот (CXXIXе,ж), идентифицированные методом ЯМР, сохраняются даже по окончании реакции фосгенирования .
СXXVIа-л,н CXXVIIIа-л,н CXXIXе,ж
(Me3Si)2NH + NH3
R1 = CH3 (а-в), С2Н5 (г-л,н)). Х = СН (а,г), СНСН2 (б,д-л,н), ССН3 (в). R = Н (а-д), С6Н5 (е), 4-CH3OC6H4 (ж), 4-(CH3)2CHOC6H4 (з), 4-CH3C6H4 (и), 2-ClC6H4 (к), 2-тиенил (л),
(CH3)2CH (н).
Обнаруженные 1,4- и 1,5-(N,О)-силатропные превращения силилированных аминоэфиров являются примером дальнего внутримолекулярного донорно-акцепторного взаимодействия атомов кремния и кислорода.
Фосгенирование соединений (CXXVIа-п) 10%-ным избытком фосгена приводит к образо-ванию соответствующих изоцианатов (CXXVIIа-п) с выходом 55-60%. Увеличению выхода препятствует образование нерастворимых в толуоле хлоргидратов аминоэфиров вследствие выделения HCl в процессе реакции. С целью повышения выхода исследован более эффекти-вный путь к эфирам изоцианатокарбоновых кислот, а также к изоцианату (CXXVIIр здесь и далее для р R = CH(CH3)Ad, где Ad = 1-адамантил). На первой стадии реакцией N-силокси-карбонилирования гидрохлоридов (CXXVа-р) получали смесь моно- (CXXXI) и бис-силил-уретанов (CXXXII), соотношение которых зависит от электронного строения исходных ами-ноэфиров. В производных глицина и аланина преобладают бис-силилированные карбаматы (CXXXIIа,в,г) с содержанием в смеси 58-65 мол.%. В случае β-аминоэфиров и α-производ-ных (CXXVо,п) преобладают моно-О-силилуретаны (CXXXIб,д-р) с содержанием в смеси 88-92 мол.%, что обусловлено, по-видимому, повышением основности атома N в них вслед-ствие удаленности от сложноэфирной группы и возможностью сопряжения ароматического заместителя с группой NHCOOSiMe3, а также стерическими препятствиями двойному сили-лированию. Стандартное фосгенирование смесей уретанов 10%-ным избытком COCl2 приво-дит к целевым изоцианатам (CXXVII) с выходом 70-85% по схеме:
CXXVа-р + (Me3Si)2NH + CO2 Me3SiNHCOOSiMe3 +
- NH3 CXXX
+ COCl2
RNHCOOSiMe3 + RN(SiMe3)COOSiMe3 [ RN(COCl)COOSiMe3 ]
CXXXIа-р CХХХIIа-п - Me3SiCl CXXXIIIа-р
250C
R-N=C=O
- Me3SiCl , CXXVIIа-р
- CO2 +R1OH/Et3N
CXXXIV CXXXVа-в
CXXXV X = CH2 (a), (CH2)2 (б), СНСН3 (в). R1 = Me, Et.
При этом в случае алифатических аминоэфиров (CXXVа-в) побочно образуются хлоран-гидриды изоцианатокарбоновых кислот (CXXXVа-в), а для эфиров глицина еще и произ-водное азиридина (CXXXIV), которые превращаются в целевые изоцианаты (CXXVIIа-в) обработкой эквимольной смесью спирта и триэтиламина при 00С.
Фосгенированием силилпроизводных свободных α-аминокислот можно синтезировать ана-логи ангидрида изатовой кислоты. Так, ступенчатое силилирование тиофенов (CXXXVIа,б) действием ГМДС и ТМХС/Еt3N приводит к бис-силилпроизводным (CXXXVIIIа,б) с выхо-дом 95%, которые фосгенируются с образованием ангидридов (CXXXIXа,б).
где R1 = H, R2 = Me (a); R1 + R2 = (CH2)4 (б).
В то же время в аналогичной цепочке превращений хлоргидрата гомовалина образуется хлорангидрид изоцианатокарбоновой кислоты (CXLI), легко этерифицирующийся смесью этанола и триэтиламина при 00С.
(СН3)2СНСНСН2СООН + (Me3Si)2NH/Et3N (СН3)2СНСНСН2СООSiMe3 + COCl2
NH2 . HCl Кт - Сахарин NHSiMe3
CXL
(СН3)2СНСНСН2СОCl + EtOH/Et3N (СН3)2СНСНСН2СОOEt
NCO NCO
CXLI, 41% CXXVIIн
Фосгенирование кремнийорганических уретанов оказалось также наиболее эффективным способом получения некоторых неизвестных ранее алифатических изоцианатов, таких как 2-метоксиэтил- (СIIIб) и 1-(1´-адамантил)этилизоцианат (CXXVIIр), выход которых достигал 72-80%.
Таким образом, сделан существенный вклад в развитие силильных методов синтеза изоци-анатов за счет масштабной, фундаментальной разработки общей схемы их синтеза, включая предшествующие этапы формирования молекулярного остова целевого изоцианата в удоб-ной для силилирования, силоксикарбонилирования, термолиза или фосгенирования форме.
6.Cинтез субстанции лекарственного препарата «ремантадин».
Выше указывалось о получении ранее неизвестного 1-(1´-адамантил)этилизоцианата (CXXVIIp), с выходом 72% образующегося посредством N-силоксикарбонилирования и по-следующего фосгенирования гидрохлорида 1-(1´-адамантил)этиламина (CXXVp), известного под названием «ремантадин» и являющегося субстанцией одноименного противогриппозно-го препарата. Необходимость препаративного синтеза соединения (CXXVp) и отсутствие его промышленного производства в Российской Федерации послужили основанием для разрабо-тки технологии его получения.
Известно, что расщепление связи С-Н металлическим натрием используется в синтезе мно-гочисленных органических соединений. Если СН-кислота обладает большей кислотностью, чем низшие алифатические спирты, то для депротонирования удобно использовать не сам Na, а его алкоголяты. Этот путь был выбран нами для разработки промышленного способа получения субстанции лекарственного препарата «ремантадин».
На первой стадии процесса удалось разработать хорошо воспроизводящийся способ полу-чения 1-адамантанкарбоновой кислоты (CXLII) с высоким выходом 75%, поскольку ранее известные способы получения отличались нестабильностью и невысокими значениями выхо-да целевого продукта, а также сложностью аппаратурного оформления процесса и большими расходными коэффициентами реагирующих веществ, технологически сложной стадией бро-мирования. Установлено, что обработка адамантана (AdH) 98-100%-ной муравьиной кисло-той в хлороформе или четыреххлористом углероде в качестве растворителя в присутствии 97-100%-ной серной кислоты и трет-бутанола в мольном соотношении 1: (4,5-5,5) : (15-25) : (3-3,5) в интервале температур 17-250С в течение 2-3 ч при взбивающем режиме работы ме-ханической мешалки приводит к получению кислоты (CXLII) с выходом 75%, которую вы-деляют осаждением ее аммиачной соли, переводом последней в растворимую калиевую соль и подкислением разб. Н2SO4 по схеме:
AdH + HCOOH + (CH3)3COH/H2SO4 1-AdCOOH + (CH3)3CH + H2O
CXLII
Реакция протекает через промежуточное генерирование трет-бутильного катиона, депро-тонирующего молекулу адамантана до адамантилий-катиона, претерпевающего карбонили-рование и гидратацию.
Кислоту (CXLII) превращают в хлорангидрид (CXLIII) действием хлористого тионила или фосгена в толуоле в присутствии каталитических количеств ДМФА.
SOCl2, 200C
1-AdCOOH 1-AdCOCl
CXLII или СOCl2, 800С CXLIII
Взаимодействием малонового эфира с сухим продажным этилатом натрия в толуоле с по-следующей обработкой образующегося натриймалонового эфира (CXLIV) хлорангидридом (CXLIII) получают 1-адамантоилмалоновый эфир (CXLV), гидролиз и декарбоксилирова-ние которого в смеси серной и уксусной кислот, разбавленных водой, ведет к 1-ацетилада-мантану (CXLVI) с выходом 80%.
Исходя из пространственных затруднений ацилирования соединения (CXLV) и макси-мально наблюдаемого выхода кетона (CXLVI) необходимое мольное количество натрийпро-изводного (CXLIV) было снижено с 2 до 1,58. Разработанный натрийорганический метод получения кетона (CXLVI) отличается стабильным выходом и простотой технологического оформления в сравнении с известным магнийорганическим способом, при котором синтез проводится в эфире и требует активации магния действием CCl4, протекающей неуправляемо бурно.
Восстановительным аминированием 1-ацетиладамантана формамидом и муравьиной кис-лотой с последующим разложением формильного производного кипячением с соляной кис-лотой синтезируют целевой продукт – ремантадин (CXXVp), который легко очищают до фармакопейной чистоты однократной перекристаллизацией с углем из изопропанола.
Вся цепочка многостадийного синтеза от получения соединения (CXLIV) внедрена в про-изводство в режиме «однореакторного» процесса на ОАО «Редкинский Опытный Завод» с использованием вспомогательного реактора только на стадии получения натриймалонового эфира. Синтез исходной 1-адамантанкарбоновой кислоты внедрен на Волгоградском ПО «Химпром», а её хлорангидрида – на Новомосковском ПО «Азот». Высокие постадийные вы-ходы полупродуктов позволили получать субстанцию «ремантадина» с максимально низкой себестоимостью. В период с 1997 по 2002 гг. было наработано 18 тонн субстанции лекарст-венного препарата «ремантадин», что обеспечило медицинской помощью в борьбе с вируса-ми гриппа более 18 млн. человек.
В Ы В О Д Ы.
1. Впервые разработана и реализована на практике модель синтетического дизайна в области серасодержащих органических и элементоорганических, в том числе комплексных, соедине-ний, основанная на сочетании химического или электрохимического гетеролиза связей S-S и S-H с фиксацией образующихся интермедиатов в ранее неизвестные или труднодоступные элементоорганические соединения.
2. Разработан и детально изучен новый синтетический подход к получению органических и металлоорганических производных орто-карборанов, основанный на расщеплении связи С-Н в орто-карборанах под действием металлического натрия или катодно поляризованных переходных металлов, приводящем к образованию таких синтонов, как моно-орто-карбора-нильные анионы, стабильность которых и направление последующей химической фиксации или деструкции через их первоначальную нуклеофильную димеризацию зависят от исполь-зуемого растворителя, природы металла и заместителя при атоме углерода.
3. Исследована ключевая роль фосфор- и кремнийсодержащих синтонов в методологии, стратегии и оптимизации технологических схем синтеза и очистки ранее неизвестных, труд-нодоступных или трудно выделяемых функциональных производных имидазола и 3,4-диза-мещенных производных пиразола, а также влияние электронных и стерических факторов на механизм и направление изученных реакций.
4. Выявлены условия генерирования триметилсилоксикарбонилнитрена из его синтона - пер-силилированной оксикарбаминовой кислоты - и изучены некоторые пути его стабилизации либо за счет протонизации, либо посредством изомеризации в триметилсилоксиизоцианат и его три- и тетрамеры, либо присоединением к сопряженным диенам с образованием азотсо-держащих гетероциклических соединений – продуктов конкурентного 1,2- и 1,4-присоедине-ния нитрена к двойным связям.
5. Установлено, что персилилированная гидразиндикарбоновая кислота может быть получе-на реакцией N-силоксикарбонилирования солей гидразина и существует в виде трех тауто-мерных форм, соотношение которых зависит от полярности растворителя. Для каждой из таутомерных форм синтона характерно наличие внутримолекулярных донорно-акцепторных взаимодействий атомов кремния и кислорода, что проявляется заторможенным вращением вокруг одинарных связей в молекулах, стабилизирует молекулы и ответственно за образова-ние неизвестных ранее азотсодержащих гетероциклов при пиролизе персилилированной гид-разиндикарбоновой кислоты.
6. На примере доступных алифатических и ароматических альдегидов изучено их взаимо-действие по Родионову с малоновой кислотой и ацетатом аммония в спиртовой среде, приво-дящее к конкурентному образованию соответствующих β-аминокислот, пропеновых и или-денмалоновых кислот. Выявлены некоторые закономерности региоселективности реакций. Установлено, что среди большого числа апробированных кетонов только циклогексанон вступает в рассматриваемую реакцию с образованием β-аминокислоты.
7. На примере более 150 как известных, так и ранее недоступных алифатических, ароматиче-ских, карбоциклических и жирноароматических аминов, а также аминов фуранового и тио-фенового рядов, эфиров α- и β-аминокислот:
- отработаны оптимальные условия их моно- и бис-силилирования, включая выбор силили-рующего реагента, катализатора, растворителя и температурного режима, а полученные ре-зультаты интерпретированы с учетом электронных и стерических особенностей аминов;
- детально изучена реакция N-силоксикарбонилирования хлоргидратов алифатических ами-нов, эфиров α- и β-аминокислот. Установлено, что алифатические амины всегда образуют при этом смесь 1:1 моно- и бис-силилуретанов. В случае эфиров глицина и аланина преобла-дают бис-силилуретаны, а для эфиров β-аминокислот, а также пространственно затруднен-ных для бис-силилирования эфиров фенилглицина и валина характерно преимущественное образование моно-силилуретанов.
8. Для широкого круга алифатических, ароматических, карбоциклических и жирноаромати-ческих аминов, а также аминов гетероциклического ряда, эфиров α- и β-аминокислот отра-ботаны условия их превращения в соответствующие изоцианаты с наилучшей конверсией, включая сравнительный выбор структуры оптимальных кремнийорганических синтонов и методов их превращения в изоцианаты, выявление и устранение факторов, влияющих на сни-жение выхода изоцианатов.
9. Разработан высокоэффективный способ получения субстанции противогриппозного, про-тивовирусного лекарственного препарата «ремантадин» - 1-(1’-адамантил)этиламина, исходя из доступного отечественного сырья, базирующийся на использовании натрийорганического синтона метилирования хлорангидридной функции. Технология производства внедрена по-стадийно на Волгоградском ВПО «Химпром», Новомосковском НПО «Азот» и Редкинском Опытном Заводе. В период с 1997 по 2002 гг. наработано 18 тонн субстанции, что позволило оказать медицинскую помощь при лечении гриппа 18 млн. граждан РФ.
10. Методами рентгеноструктурного анализа и спектроскопии ЯМР изучены внутримолеку-лярные металлотропные перегруппировки в триметилаллилсилане (в реакции с элементной серой и трижелезододекакарбонилом) с 1,2-С,С-миграцией триметилсилильной группы и в эфирах силилированных жирноароматических β-аминокислот с N,О-миграцией триметилси-лильного заместителя, а для моно-силилуретанов на основе сложных эфиров α-аминокислот обнаружено наличие внутримолекулярного взаимодействия атомов кремния и кислорода сложноэфирной группы.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
Статьи:
1.Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Gusev A.I., Kirillova N.I., Nametkin N.S., Tyurin V.D., Krapivin A.M., Kubasova N.A. Synthesis of cyclic polysulfides by the reaction of trimethylvinylsilane with S8 in the presence of Fe3(CO)12. // J. Organometall. Chem. – 1983.- Vol. 252. - P. 133-141.
2.Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Gusev A.I., Los M.G., Alekseev N.V., Na metkin N.S., Tyurin V.D., Krapivin A.M., Kubasova N.A., Zaikin V.G. Synthesis of trime- thylsilyl-μ-S,S’-ethylenedithiolatohexacarbonyldiiron and 1-methyl-3-trimethylsilyl-2,5-di- thiacyclopentane by reaction of trimethylvinylsilane with S8 in the presence of Fe3(CO)12. // J. Organometall. Chem. – 1983. - Vol. 252. - P. 143-148.
3. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Nametkin N.S., Tyurin V.D., Nekhaev A.I. Reduction of trimethylsilyl-μ3-S,S’-ethylenedithiolatohexacarbonyldiiron. // J. Organome- tall. Chem. – 1984. - Vol. 276. - P. 215-217.
4. Nametkin N.S., Kolobkov B.I.,Tyurin V.D., Nekhaev A.I., Muratov A.N., Mavlonov M., Sideridu A. Ya., Lebedev A.V.,Alexandrov G.G., Tashev M.T., Dustov H.B. Synthesis and structure of dithiodiironheptacarbonyl. // J. Organometall. Chem.. -1984. - Vol. 276.- P. 393-397.
5. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Гусев А.И., Кириллова Н.И., Комален- кова Н.Г., Наметкин Н.С., Тюрин В.Д. Взаимодействие элементной серы с 1,1-диме- тилсилациклопентеном-3 в присутствии Fe3(CO)12. // Известия АН СССР. Сер. Хим. – 1984. - №3. - С. 633-635.
6. Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Тюрин В.Д., Кабанов Б.К., Мрачковская Т.А. Взаимодей- ствие элементной серы с кремнийсодержащими олефинами в присутствии карбонилов железа. // «Химия элементоорганических соединений», М., ГНИИХТЭОС, 1985.- С. 98 -117.
7. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Мрачковская Т.А., Гусев А.И., Кирилло-
ва Н.И., Кисин А.В. Реакция триметилаллилсилана с элементной серой в присутствии
трижелезододекакарбонила. // ЖОХ. – 1986. - Т.56, вып.2.- С. 367-371.
8. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В. Реакционная способность циклических кремнийсодержащих полисульфидов по отношению к карбонилам железа. // ЖОХ. - 1986. – Т.56, вып.7. – С. 1540-1543.
9. Дмитриев А.С., Тюрин В.Д., Лебедев А.В., Колобков Б.И., Белоусов Ю.А., Колосова Т.А., Шелудякова С.В. Синтез пентакарбонила железа с использованием карбонил- сульфидных катализаторов. // Термическая диссоциация металлоорганических соеди- нений. Сборник научных трудов.- М. – ГНИИХТЭОС.- 1988. С. 146-148.
10. Лебедев А.В. Взаимодействие диметилвинилферроценилсилана с элементной серой в присутствии Fe3(CO)12. // ЖОХ. – 1993. - Т.63, вып.8. - С. 1780-1784.
11. Лебедев А.В., Быкова А.Л., Кузьмин О.В., Башкирова С.А., Райсин И.И. Синтез цикло- дисилтианов и их деструкция карбонилами железа. // ЖОХ. – 1988. – Т. 58, вып.4.- С. 818-820.
12. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кузьмин О.В. Электрохимический синтез производных дитиодижелезогексакарбонила. // ЖОХ. – 1988. – Т..58, вып.4. – С. 851-856.
13. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи S-H. Электрохимическое восстановление меркаптанов. // ЖОХ.- 1988. – Т..58, вып.3. - С. 684-692.
14. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Голышин В.Н, Родников И.А., Кудрявцев Ю.Г., Кузь- мин О.В. Катодное расщепление связи С-Н. Электрохимическое восстановление орто- карборана. // Доклады АН СССР.- 1989. – Т..304. - №4. - С. 879-882.
15. Захаркин Л.И., Ольшевская В.А., Антонович В.А., Бухтиаров А.В., Лебедев А.В. Не- обычная восстановительная димеризация 1-фенил- и 1-метил-о-карборанов при дейст- вии натрия в растворе ацетонитрила. // Металлоорганическая химия. – 1990. – Т. 3.- №1. – С. 20-23.
16. Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Голышин В.Н, Кудрявцев Ю.Г., Ловчиновский И.Ю., Рожков И.Н. Катодное расщепление связи С-Н. Электрохимическое восстановление орто-карборана на переходных металлах. // Металлоорганическая химия. - 1991 - Т.4. - №2. – С. 426-432.
17. Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Кудрявцев Ю.Г., Рожков И.Н. Электрохимический синтез С-металл-орто-карборанов. // Металлоорганическая химия. - 1991 - Т.4. - №2. – С. 433-438.
18. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи N-Н. Электрохимическое восстановление мочевины, N-ацетил- мочевины и тиомочевины. // ЖОХ. – 1989. - Т.59, вып.2. - С. 421-428.
19. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи N-Н. Электрохимическое восстановление амидов алифатических карбоновых кислот. // ЖОХ. – 1989. - Т.59, вып.4. - С. 796-804.
20. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Никишина И.С., Кузьмин О.В. Электро- химическое восстановление алифатических нитросоединений на переходных метал- лах. // Доклады АН СССР.- 1989. – Т..304. - №3. - С. 620-624.
21.Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Голышин В.Н, Кузьмин О.В. Катод- ное расщепление связи С-Н в алифатических кетонах на переходных металлах.// ЖОХ. – 1989. - Т.59, вып.7. - С. 1692-1693.
22.Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В. Катодное расщепление связи N-Н. Электрохимическое восстановление амидов ароматических карбоновых кислот. // ЖОХ. - 1990. - Т.60, вып.1. - С. 180-186.
23.Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г. Катодное расщепление связи С-Н. Электрохимическое восстановление кетонов. // ЖОХ. - 1990. - Т.60, вып.6. - С. 1325- 1329.
24.Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Голышин В.Н, Михеев В.В., Родни- ков И.А. Электрохимический синтез С-металлопроизводных алифатических нитри- лов. // ЖОХ. - 1990. - Т.60, вып.6. - С. 1329-1332.
25.Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Михеев В.В. Катодное расщепление связи N-Н. Элект- рохимическое восстановление азотсодержащих гетероциклических соединений. // ЖОХ. - 1990. - Т.60, вып.8. - С. 1875-1881.
26.Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Михеев В.В. Катодное расщепление связи Р-Н. Электрохимическое восстановление диалкилфосфитов. // ЖОХ. – 1991.- Т.61, вып. 4. – С. 889-893.
27. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожев- ников И.Б. Формилирование по Вильсмейеру гидразонов и семикарбазонов алифати- ческих, жирноароматических и карбоциклических метилкетонов. // ЖОХ. – 2005.- Т.75, вып.3. – С. 448-452.
28. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожев- ников И.Б. Синтез 3-арилзамещенных пиразол-4-карбоновых кислот. // ЖОХ. – 2005.- Т. 75, вып.5. – С. 829-835.
29. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Кисин А.В., Никишина И.С., Лебедев А.В. Термическое разложение триметилсилилового эфира N- триметилсилил-N-триме- тилсилоксикарбаминовой кислоты. // ЖОХ. – 1986. - Т.56, вып.7. - С. 1525- 1530.
30. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Кисин А.В., Никишина И.С., Лебедев А.В. Кремнепроизводные карбазиновых кислот. Синтез О-силилуретанов на основе солей гидразина. // ЖОХ. - 1988. - Т.58, вып.2. - С. 393-398.
31. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Туркельтауб Г.Н., Кисин А.В., Никиши- на И.С., Лебедев А.В. Кремнийпроизводные карбазиновых кислот. Синтез, препаратив- ное разделение, конформация и некоторые свойства таутомеров персилилированной гидразино-N,N’-дикарбоновой кислоты. // ЖОХ. – 1991. - Т.61, вып.5. - С. 1202-1207.
32. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Туркельтауб Г.Н., Кисин А.В., Никиши- на И.С., Баукова Г.Г., Лебедев А.В. Кремнийпроизводные карбазиновых кислот. Пиро- лиз N,N’-бис(триметилсилил)-N,N’-бис(триметилсилоксикарбонил)гидразина. // ЖОХ. – 1991. - Т.61, вып.7. - С. 1623-1628.
33. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожевни- ков И.Б. Конкурентное образование β-аминокислот, пропеновых кислот и илиденма- лоновых кислот в реакции Родионова из малоновой кислоты, альдегидов и ацетата ам- мония в спиртовой среде. // ЖОХ. – 2005. – Т.75, вып.7. - С. 1177-1186.
34. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Фролов А.Ю., Шатунов В.В., Устинова О.Л., Ковалева Е.А. N-Алкилирование N-триметилсилилимидазола. // ЖОХ. – 2007.- Т.77, вып. 6. – С. 998-1001.
35. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. I. Синтез изоцианатов фуранового, тиофенового, моно- и полифторфенильного ряда. // ЖОХ. – 2006. – Т. 76, вып.1.- С. 114-118.
36. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. II. Синтез алифатических, карбоцик- лических и жирноароматических изоцианатов. // ЖОХ. – 2006. – Т. 76, вып. 3. – С. 493- 500.
37. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. III. Синтез сложных эфиров алифати- ческих, карбоциклических, ароматических и жирноароматических изоцианатокарбоно- вых кислот. // ЖОХ. – 2006. – Т. 76, вып. 7. – С. 1118-1128.
38. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез тиофеновых аналогов ангидрида изатовой кислоты. // ЖОХ. – 2007. Т.77, вып.2. – С. 349-350.
39. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Шатунов В.В., Овчарук С.Н. Кремний- органический синтез изоцианатов. IV. Синтез изоцианатов на основе сложных эфиров алифатических и жирноароматических аминокислот. // ЖОХ. – 2007. Т.77, вып.4.- С. 622-626.
Тезисы докладов:
40. Nametkin N.S., Tyurin V.D., Kuzmin O.V., Lebedev A.V. New reaction of elementary sulfur with silicon-containing olefins in the presence of iron carbonyls. // 6th International Symposi- um on organosilicon chemistry. 1981. Abstracts of papers. - Р.39.
41. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Nametkin N.S., Tyurin V.D. Interaction of elemental sulfur with silicon-containing olefins in the presence of iron carbonyls. // 7th Inter- national Symposium on organosilicon chemistry. 1984. Abstracts of papers. Р.50.
42. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В. Низкотемпературная перегруппировка в триметилаллилсилане под действием электрофильной серы. //VI Всесоюзная конферен- ция по химии кремнийорганических соединений. Рига.- 1986. Тезисы докладов.- С. 77.
43. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Кремнийорганические синтоны в синтезе гетероциклических карбоновых кислот. // Х Всероссийская конференция «Кремнийор- ганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов.- С.
1С30.
44. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Кремнийорганический синтез алифати- ческих, карбоциклических, ароматических и жирноароматических изоцианатов. // Х Всероссийская конференция «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов. - С. 1С31.
45. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Реакции фосгена с продуктами N-силок- сикарбонилирования хлоргидратов эфиров α- и β-аминокислот. // Х Всероссийская кон- ференция «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов. - С. 1С32.
Патенты:
46. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Ус- тинова О.Л. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты. // Патент РФ № 2124497 по Заявке № 97105995 от 22.04.97.
47. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Ус- тинова О.Л. Способ получения 1-(1’-адамантил)этиламина. // Патент РФ № 2118313 по Заявке № 97106700 от 6 мая 1997 г.