- Разработаны оригинальные схемы синтеза новых аналогов 5,12-нафтаценхинона, относящихся к 11 классам гетероциклических соединений, содержащих электронодонорные заместители в wepw-положениях хинонового фрагмента. Описано свыше 350 новых гидрокси-, алкокси-, аминопроизводных нафто[2,3-6]индол-5,10-диона, антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона, антра[2,3-6 изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-6 изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-^имидазол-5,10-диона, антра[2,3- 6[1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-6]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3-6]хромен-2,6,11-триона, нафто[2,3-6]хиназолин-4,6,11-триона.
- Для ряда представителей гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона исследованы химические свойства и разработаны методы их модификации с целью синтеза соединений с заранее заданными свойствами. Установлено, что в линейных гетаренантрахинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов заместители в wepw-положениях активированы для нуклеофильного замещения, что позволяет обменивать даже "плохие" уходящие группы (например, гидрокси- и алкоксигруппы) на остатки аминов. Это свойство гетаренантрахинонов было положено в основу при разработке методологии синтеза линейных тетрациклических гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона, с различной структурой аннелированного гетероцикла и боковых аминогрупп.
- Впервые синтезированы фотохромные феноксипроизводные антра[2,3-6]фуран-5,10-диона и показано, что их фотоиндуцируемые ана-хиноидные формы нестабильны и превращаются в соответствующие флуоресцирующие гидроксипроизводные.
- Показано влияние гетероцикла и хромофорных групп на спектральные свойства гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. В этом ряду соединений обнаружена зависимость между частотой длинноволновых полос в электронных спектрах поглощения (ЭСП) и величиной Стоксова сдвига спектров флуоресценции.
- Обнаружено свыше 150 производных, ингибирующих рост опухолевых клеток или репликацию вирусов. Выявлены препараты, способные преодолевать МЛУ в опухолевых клетках с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: с экспрессией ABC-транспортеров и с делецией гена супрессора p53, причем, ряд веществ оказался способен преодолевать оба эти механизма. На основании проведенных биохимических исследований отобраны соединения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами (по сравнению с известными противоопухолевыми препаратами) для углубленного предклинического изучения.
- Для ряда производных показано, что их антипролиферативная активность связана со способностью ингибировать ферменты, участвующие в полинуклеотидном обмене, важные для клеточного деления и экспрессированные в ряде опухолевых клеток: топоизомеразу I и теломеразу, митотические протеин-киназы.
1.Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Авраменко Г.В., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 7. Синтез 4,11-диметоксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона и 4-метоксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // ХГС. - 1996. - № 8. - С. 1050-1054.
2.Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 8. Реакции электрофильного замещения 4,11-диметоксинафто[2,3-/]-индол-5,10-диона. // ХГС. - 1998. - №7. - С. 939-941.
3.Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 9. Синтез У-производных 4,11-диметоксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // ХГС. - 2000. - № 11. - С. 1149-1155.
4.Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 10. Синтез 4,11-дигидроксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона и некоторых его производных. // ХГС. - 2001. - № 8. - С. 1030-1034.
5.Щекотихин А.Е., Силаев Д.А., Баберкина Е.П., Макаров И.Г., Буянов В.Н., Суворов Н.Н. Нафтоиндазолы. 1. Синтез 4,11-диметоксинафто[2,3-/]индазол-5,10-диона. // ХГС. - 2002. - № 5. - С. 623-627.
6.Shchekotikhin A.E., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 1-(co-alkyl-amino)naphthoindolediones with antiproliferative properties. // Bioorg. Med. Chem.
7.Shchekotikhin A.E., Shtil A.A., Luzikov Y.N., Bobrysheva T.V., Buyanov V.N., Preobra-zhenskaya M.N. 3-Aminomethyl derivatives of 4,11-dihydroxynaphtho[2,3-/]indole-5,10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. // Bioorg. Med. Chem. - 2005. -Vol. 13. - P. 2285-2291.
8.Щекотихин А.Е., Макаров И.Г., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 1. Синтез гетероциклических аналогов на основе 2,3-диаминохинизарина. // ХГС. - 2005. - № 7. - С. 1081-1088.
9.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Анисимова О.С., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 2. Синтез 4,11-дигидрокси-нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона и его iV-метильных производных. // ХГС. - 2006. -№ 5. - С. 691-697.
10.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М. Н. Гетеро¬циклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 3. Синтез 4,11-диаминонафто[2,3-/]-индол-5,10-диона и его некоторых производных. // ХГС. - 2006. - № 6. - С. 854-861.
11.Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Luzikov Y.N., Buyanov V.N., Susova O.Y., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and structure-activity relationship studies of 4,11-diaminonaphtho[2,3-/]indole-5,10-diones. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 5241-5251.
12.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероцикли¬ческие аналоги 5,12-нафтаценхинона. 4. Синтез 4,11-диаминонафто[2,3-/]индол-5,10-диона и его некоторых производных. // ХГС. - 2006. - № 9. - С. 1421-1427.
13.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероцикли¬ческие аналоги 5,12-нафтаценхинона. 5. Синтез 2,3-диамино-1,4-диметокси-антрахинона и его гетероциклических производных. // ХГС.-2007.-№ 1.-С. 96-102.
14.Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Susova O.Y., Glazunova V.A., Luzikov Y.N., Sinkevich Y. B., Buyanov V.N., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindole-based analogues of tryptophan and tryptamine: synthesis and cytotoxic properties. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 2651-2659.
15.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 6. Синтез 4,11-диметоксипроизводных антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона и антра[2,3-^изотиазол-5,10-диона. // ХГС. - 2007. - № 4. - С. 538-543.
16.Синкевич Ю.Б., Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Коваленко Л.В. Синтез производных тиофенохинизарина. // ХГС. - 2007. - № 10. - С. 1478-1485.
17.Щекотихин А.Е., Шевцова Е.К., Травень В.Ф. Синтез и флуоресцентные свойства производных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // ЖОрХ. - 2007. - т.43. - С. 1687-1695.
18.Деженкова Л.Г., Сусова О.Ю., Щекотихин А.Е., Преображенская М.Н., Штиль А.А.
19.Щекотихин А.Е., Шевцова Е.К., Лузиков Ю.Н., Барачевский В.А., Травень В.Ф. Синтез и фотохимические свойства феноксшфоизводньгх антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // ЖОрХ. - 2008. - т.44, №6. - С. 871-878.
20.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Синкевич Ю.Б., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 7. Синтез производных нафто[2,3-/]изатин-5,10-диона. // ХГС. - 2008. - № 10. - С. 1532-1536.
Публикации в рецензируемых журналах и сборниках трудов:
21.Щекотихин А.Е., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Синтез У-гликозидов 4,11-ди-гидроксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // Успехи в химии и химической технологии МКХТ-2002. Сборник научных трудов.- М.: ИЦ РХТУ.- 2002.- т. XVI., № 2.- С. 83.
22.Щекотихин А.Е., Сидорова Т.А., Штиль А.А., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Антипролиферативная активность оснований Манниха в ряду производных 4,11-дигидроксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // Росс. Биотер. Ж.-2004.-т.3.,№ 2.-С. 44.
23.Shchekotikhin A.E., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. New analogs of anthracyclines to combat drug resistance in tumor cells. // Ann. Oncol.- 2005. - Vol. 16, May. - P.iii 33.
24.Щекотихин А.Е., Штиль А.А., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Поиск произ¬водных 4,11-диаминонафто[2,3-/]индол-5,10-диона для преодоления лекарственной устойчивости опухолевых клеток. // Росс. Биотер. Ж. - 2005. - т.4. - № 1. - С. 79.
25.Shchekotikhin A.E., Preobrazhenskaya M.N., Shtil A.A., Huang H. Antitumor anthraquinone analogues for multidrug resistant tumor cells. // J. Med. Sciences. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 1-4. (Обзор).
26.Щекотихин А.Е., Штиль А.А., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Цитотоксичность новых нафтоиндольных аналогов триптофана и триптамина для опухолевых клеток с лекарственной устойчивостью. // Росс. Биотер. Ж. - 2006. - т.5, № 1. - С. 22.
27.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез 4,11-дипропоксиантра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // Сборник научных трудов МКХТ-2006. - 2006. - № 7. - C. 56.
28.Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L. G., Susova O.Y., Shtil A.A., Glazunova V.A., Preo-brazhenskaya M.N. Naphtho[2,3-/]indole-5,10-dione derived analogues of tryptamine, a new type of cytotoxic topo I inhibitors. // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18, S. 4. - P. iv 35.
29.Деженкова Л.Г., Щекотихин А.Е., Сусова О.Ю., Глазунова В.А., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Нафтоиндолдионы - новый класс ингибиторов топо I. // Росс. Биотер. Ж. - 2007. - т.6, № 1. - С. 44-45.
30.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Травень В.Ф. Поиск цитотоксических производных в ряду антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // Успехи в химии и химической технологии "МКХТ-2007".-2007.-том XXI, № 6 (74).-C. 90-92.
31.Щекотихин А.Е., Глазунова В.А., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Преображенская
32. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Susova O.Y., Shtil A.A., Glazunova V.A., Preo-brazhenskaya M.N., Huang H. Novel naphthoindoledione derived topo I inhibitors potent for multidrug resistant tumor cells. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19, S. 3. - P. iii 28.
Публикации в сборниках тезисов научных конференций:
33.Shchekotikhin A.E., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindolediones as a new class of antiproliferative drugs. // Eleventh FECHEM conference on heterocycles in bio-organic chemistry. Sitges (Barcelona, Spain). - 2002. - P. 56.
34.Shchekotikhin A.E., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of glycosides of naphto[2,3-/]indolediones. // XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungry. - 2004. -P. 181.
35.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Синтез производных нафто[2,3-/]индольного аналога триптофана. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений посвященная 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (г. Москва). - 2005. - С. 372.
36.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез производных 4,11-дипро-поксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты. International Simposium Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, Crimea). - 2006. - C. 191.
37.Щекотихин А.Е., Штиль А.А., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Связь структура-антипролиферативная активность в ряду производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // IX Научная школа-конференция по органической химии (г. Москва). Тез. докл. - 2006. - С. 52.
38.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез и изучение флуоресцентных свойств аминопроизводных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // IX Научная школа-конференция по органической химии (г. Москва). Тез. докл. - 2006. - С. 408.
39.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Новые фотохромные флуорес¬центные антра[2,3-6]фуран-5,10-дионы. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (г. Москва). Тез. докл. - 2007. - С. 521.
40.Преображенская М.Н., Тевяшова А.Н., Лавренов С.Н., Щекотихин А.Е., Олуфьева Е.Н., Штиль А.А., Бухман В.М. Создание полусинтетических мишень-специфических противоопухолевых антибиотиков. // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания лекарственных средств. Мат. симпоз. - М.: "Слово". - 2008. - С. 163-164.
41.Щекотихин А.Е., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Преображенская М.Н., Хуанг Х.-Ш. Поиск ДНК-специфических лигандов в ряду гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. // Научая конференция "Органическая химия для медицины" (г. Черноголовка). Тез. докл. - 2008. - С.309.