Научная тема: «СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПОПРОТЕИНОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА ПРИ НОРМО- И ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ»
Специальность: 03.00.04, 03.00.02
Год: 2009
Отрасль науки: Биологические науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:

1. Разработан и использован метаболом-подобный подход для анализа системы транспорта липидов с параллельной детекцией распределения апоЕ и аналога церамида между липопротеинами.

2. Меньшая стабильность и специфическое междоменное взаимодействие в молекуле апоЕ4 приводят к накоплению апоЕ4 в ЛОНП.

3. Радиальная гетерогенность динамики дипальмитоилфосфатидилхолина в реконструированных дискоидальных ЛВП с апоA-I, имевшаяся в бинарных комплексах при температурах ниже температуры фазового перехода Tt, присутствовала в тройных комплексах с холестерином при температурах выше и ниже Tt. В трех холестерин-содержащих комплексах степень исключения холестерина из пограничного липида вблизи апобелка возрастала в ряду апоA-I < апоE < апоA-II.

4. Схожесть локализации и упаковки α-спиралей в С-доменах молекул апоA-I и апоЕ приводит к схожей природе взаимодействий двух апобелков с фосфатидилхолином и в условиях дефицита апоA-I в дискоидальных преβ-ЛВП апоЕ может играть заместительную роль в генерации эфиров холестерина.

5. АпоЕ является лигандом при взаимодействии ЛОНП с ЛНП-рецептором и эффективность взаимодействия возрастает при кластеризации нескольких молекул апобелка на поверхности частиц.

6. Белок-белковые взаимодействия в частицах ЛОНП возрастают при гипертриглицеридемии и апоC-III модулирует апоЕ-опосредованное взаимодействие частиц с ЛНП-рецептором.

7. С увеличением содержания триглицеридов плазмы конкуренция ЛОНП и ЛНП за ЛНП-рецептор in vivo нарастает.

8. АпоC-II активировал, а апоC-III бесконкурентно ингибировал гидролиз триглицеридов липопротеинлипазой коровьего молока in vitro.

9. Активация печеночной липазы и ингибирование липопротеинлипазы, наиболее выраженные для апоЕ2, приводят к дефициту α-частиц ЛВП при гипертриглицеридемии.

10. Эффективность клиренса триглицеридов плазмы реципрокно контролируется апоЕ и апоC-III. Сниженный клиренс триглицеридов плазмы у пациентов с апоЕ4 по сравнению с апоЕ3 и апоЕ2 ассоциирован со сниженным клиренсом ЛНП.

Список опубликованных работ
1. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Сокольников А.А., Метельская В.А., Перова Н.В. Кинетика

гидролиза триолеина липопротеидлипазой в присутствии апобелка C-II // Доклады

Академии Наук СССР. 1985. Т. 281, № 1. С. 195-200.

2. Шуваев В.В., Дергунов А.Д., Метельская В.А., Перова Н.В. Спектрофотометрическое

определение активности липопротеидлипазы. В книге: Новые методы практической

биохимии. М.: Наука, 1988. С.170-173.

3. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Перова Н.В. Белок-липидные взаимодействия в

липопротеидах очень низкой плотности плазмы крови человека // Доклады Академии

Наук СССР. 1988. Т. 299, № 6. С. 1498-1502.

4. Dergunov A.D., Shuvaev V.V., Perova N.V. VLDL substrate properties and efficiency of their

metabolic transformation by LPL // Experientia. 1989. V. 45. P. 461-463.

5. Dergunov A.D., Shuvaev V.V., Perova N.V. Topo-dynamic characteristics of human plasma

VLDL apolipoproteins and efficiency of triacylglycerol hydrolysis by lipoprotein lipase //

Biochim. Biophys. Acta. 1989. V. 1005. P. 79-86.

6. Дергунов А.Д., Анискович Л.П., Шуваев В.В. Афинная хроматография на гепарин-

сефарозе в редуцирующих условиях как способ избирательного обогащения по

отдельным изоформам аполипопротеина Е // Бюллетень экспериментальной биологии и

медицины. 1990. Т. CX, № 7. С. 42-45.

7. Babaev V.R., Dergunov A.D., Chenchik A.A., Tararak E.M., Yanushevskaya E.V., Trakht

I.N., Sorg C., Smirnov V.N. Localization of apolipoprotein E in normal and atherosclerotic

human aorta // Atherosclerosis. 1990. V. 85. P. 239-247.

8. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Перова Н.В. Динамическое поведение апобелков

липопротеидов очень низкой плотности плазмы крови человека и регуляция процесса

липолиза // Биохимия. 1990. Т. 55, № 1. С. 134-146.

9. Бабаев В.Р., Дергунов А.Д., Трахт И.Н., Сироткин В.Н., Тарарак Э.М., Дедюева Е.Ю.

Иммуноцитохимический анализ распределения апопротеина Е в тканях человека //

Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. Т. 98, № 6. С. 71-76.

10. Бабаев В.Р., Дергунов А.Д., Курашвили Л.Р., Сироткин В.Н., Янушевская Е.В., Трахт

И.Н., Тарарак Э.М. Локализация апопротеина Е в стенке аорты человека в норме и при

атеросклерозе // Архив патологии. 1990. Т. 52, № 7. С. 52-56.

11. Motti C., Funke H., Rust S., Dergunov A., Assmann G. Using mutagenic polymerase chain

reaction primers to detect carriers of familial defective apolipoprotein B-100 // Clinical

Chemistry. 1991. V. 37. P. 1762-1766.

12. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Янушевская Е.В. Надмолекулярная организация

аполипопротеина Е в растворе // Биохимия. 1991. Т. 56, вып. 7. С. 1312-1321.

13. Шуваев В.В., Янушевская Е.В., Дергунов А.Д. Получение и характеристика

моноклональных антител против аполипопротеина Е человека // Бюллетень

экспериментальной биологии и медицины. 1991. Т. CXII, № 8. С. 179-181.

14. Dergunov A.D., Shuvaev V.V., Yanushevskaya E.V. Quaternary structure of apolipoprotein E

in solution: fluorimetric, chromatographic and immunochemical studies // Biological

Chemistry Hoppe-Seyler. 1992. V. 373. P. 323-331.

15. Шуваев В.В., Дергунов А.Д., Перова Н.В. Иммунохимическое обнаружение отделения

апобелков от частиц липопротеинов очень низкой плотности плазмы крови человека //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. Т. CXIV, № 11. С. 485-487.

16. Дергунов А.Д. Конкуренция сывороточного амилоидного белка и апобелка Е за

связывание с сывороточным альбумином человека // Бюллетень экспериментальной

биологии и медицины. 1992. Т. CXIV, № 12. С. 598-600.

17. Дергунов А.Д., Воротникова Ю.Ю. Взаимодействие сывороточного альбумина с

апобелком Е и липопротеидами очень низкой плотности плазмы крови человека //

Биохимия. 1993. Т. 58, вып. 6. С. 944-952.

18. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y. Folding/unfolding behaviour and supramolecular structure

of apo E in solution and associated with lipids. In: Fifth International Conference on the

Spectroscopy of Biological Molecules, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. Eds.:

Theophanides, T., Anastassopoulou, J., and Fotopoulos, N. 1993. P. 395-396.

19. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y., De Pauw M., Rosseneu M. Apolipoprotein E selfassociation

in solution studied by nonradiative energy transfer // Jornal of Biochemical and

Biophysical Methods. 1994. V. 29. P. 259-267.

20. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y. The interaction of human serum albumin in the native and

fully reduced states with apolipoprotein E, serum amiloid protein and very low density

lipoproteins from human plasma // The International Journal of Biochemistry. 1994. V. 26. P.

933-942.

21. Dergunov A.D., Rosseneu M. The significance of apolipoprotein E structure to the metabolism

of plasma triglyceride-rich lipoproteins (Review) // Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 1994.

V. 375. P. 485-495.

22. Rosseneu M., De Pauw M., Vanloo B., Dergunov A., Weisgraber K., Brasseur R. Identification

and computer modeling of the functional domains of human apolipoprotein E3. In:

Atherosclerosis X. Proceedings of the 10th International Symposium on Atherosclerosis.

Woodford F.P., Davignon J., and Sniderman A., eds. Elsevier, Amsterdam. 1995. P. 651-655.

23. Dergunov A.D., Taveirne J., Vanloo B., Caster H., Rosseneu M. Structural organization of

lipid phase and protein-lipid interface in apolipoprotein-phospholipid recombinants. Influence

of cholesterol // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1346. P. 131-146.

24. Де Пау М., Ванлоо Б., Дергунов А.Д., Девриз А.-М., Баерт И., Брассер Р., Розеню М.

Состав и структурно-функциональные свойства комплексов дискоидальной и

сферической форм апобелка Е3 с фосфолипидом // Биохимия. 1997. Т. 62, № 3. С. 296-

309.

25. Dergunov A.D., Taveirne M.J., Vanloo B., Rosseneu M. Cis- and trans-parinaric acids as

fluorescent probes for lipid domains in apolipoprotein-phospholipid recombinants. In:

Spectroscopy of Biological Molecules: Modern Trends, eds.: Carmona P., Navarro R., Hernanz

A., Kluwer Academic Publishers, Dordrecht/Boston/London. 1997. P. 343-344.

26. Bertrand P., Shuvaev V.V., Leininger-Muller B., Jolivalt C., Brahimi F., Dergunov A.D.,

Visvikis A., Mathieu F., Barbier A., Siest G. Interaction de l’apolipoproteine E avec

l’amyloide-&#946;: influence de l’association de l’apolipoproteine E avec les phospholipides et

l’heparine. In: Collection: L´annee gerontologique, Maladie d´Alzheimer (Vellas, B., Dubois,

B., and Fitten, L.J. eds.) Serdi, Paris. 1997. V. 4. P. 57-59.

27. Bertrand PH., Shuvaev V., Leininger-Muller B., Jolivalt C., Brahimi F., Dergunov A., Visvikis

A., Mathieu F., Barbier A., Siest G. Apolipoprotein E interaction with amyloid-&#946;: influence of

apolipoprotein E association with phospholipids and heparin. In: Research and practice in

Alzheimer´s disease (Vellas, B., Dubois, B., and Fitten, L.J. eds.) Serdi, Paris; Springer

Publishing company, USA. 1998. P. 77-88.

28. Dobretsov G.E., Dergunov A.D., Taveirne J., Caster H., Vanloo B., Rosseneu M.

Apolipoprotein localization in reconstituted HDL particles: fluorescence energy transfer study

// Chemistry and Physics of Lipids. 1998. V. 97. P. 65-77.

29. Dergunov A.D., Dobretsov G.E., Taveirne J., Caster H., Vanloo B., Rosseneu M. Fluorescence

study of protein-lipid interactions in recombinant high density lipoproteins. In: Spectroscopy of

Biological Molecules: New Directions, eds: J Greve, G.J. Puppels, C. Otto, Kluwer Academic

Publishers, Dordrecht/Boston/London. 1999. P. 347-348.

30. Дергунов А.Д., Воротникова Ю.Ю. Сворачивание апобелка Е в растворе может

контролировать эффективность и способ его взаимодействия с липидной фазой

липопротеидных частиц и клеточных мембран // Мембраны. Серия. Критические

технологии. 1999. Т. 3. С. 22-30.

31. Dergunov A.D., Dobretsov G.E. Apolipoprotein A-I localization and

dipalmitoylphosphatidylcholine dynamics in reconstituted high density lipoproteins //

Chemistry and Physics of Lipids. 2000 V. 104. P. 161-173.

32. Dergunov A.D., Smirnova E.A., Merched A., Visvikis S. Siest G. with the technical assistance

of Yakushkin V.V. and Tsibulsky V. Conformation of apolipoprotein E both in free and in

lipid-bound-form may determine the avidity of triglyceride-rich lipoproteins to the LDL

receptor: structural and kinetic study // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. 1484. P. 14-28.

33. Dergunov A.D., Smirnova E.A., Merched A., Visvikis S., Siest G. with the technical assistance

of Yakushkin V.V. and Tsibulsky V. Structural peculiarities of the binding of very low density

lipoproteins and low density lipoproteins to the LDL receptor at hypertriglyceridemia. Role of

apolipoprotein E // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. 1484. P. 29-40.

34. Dergunov A.D., Dobretsov G.E., Visvikis S., Siest G. Protein-Lipid Interactions in

Reconstituted High Density Lipoproteins: Apolipoprotein And Cholesterol Influence //

Chemistry and Physics of Lipids. 2001. V. 113. P. 67-82

35. Добрецов Г.Е., Дергунов А.Д. Пространственная структура дискоидальных

липопротеинов высокой плотности // Биологические мембраны. 2001. Т. 18. С. 339-352.

36. Dergunov A.D., Hoy A., Smirnova E.A., Visvikis S., Siest G. Charge-based heterogeneity of

human plasma lipoproteins at hypertriglyceridemia: capillary isotachophoresis study // The

International Journal of Biochemistry and Cel. Biology. 2003. V. 35. P. 530-543.

37. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y., Visvikis S., Siest G. Homo- and hetero-complexes of

exchangeable apolipoproteins in solution and in lipid-bound form // Spectrochimica Acta Part

A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 2003. V. 59. P. 1127-1137.

38. Дергунов А.Д. Связь структуры апобелка Е, субстратных свойств и рецепторной

активности триглицерид-богатых липопротеинов плазмы крови при нормо- и

гипертриглицеридемии (обзор) // Биохимия. 2004. Т. 69. С. 887-906.

39. Dergunov AD, Perova N.V., Visvikis S., Siest G. Time-dependent lipid response on fluvastatin

therapy of patients with hypercholesterolemia sensitive to apoE phenotype // Vascular

Pharmacology. 2004. V. 40. P. 237-245.

40. Dergunov A.D., Novoselov A.V., Visvikis S., Siest G. with the technical assistance of

Yakushkin V.V. and Tsibulsky V. The composition, structural properties and binding of very

low density lipoproteins and low density lipoproteins to the LDL receptor in normo- and

hypertriglyceridemia: relation to the apolipoprotein E phenotype // Biological Chemistry. 2005.

V. 386. P. 441-452.

41. Barbier A., Cl&#233;ment-Collin V., Dergunov A.D., Visvikis A., Siest G., Aggerbeck L.P. The

structure of human apolipoprotein E2, E3 and E4 in solution. 1. Tertiary and quaternary

structure // Biophysical Chemistry. 2006. V. 119. P. 158-169.

42. Cl&#233;ment-Collin V., Barbier A., Dergunov A.D., Visvikis A., Siest G., Desmadril M., Takahashi

M., Aggerbeck L.P. The structure of human apolipoprotein E2, E3 and E4 in solution. 2.

Multidomain organization correlates with the stability of apoE structure // Biophysical

Chemistry. 2006. V. 119. P. 170-185.

43. Дергунов А.Д. Роль апоЕ в "конформационных" патологиях и атеросклерозе //

Биохимия. 2006. Т. 71. С. 876-881.

44. Dergunov A.D., Visvikis-Siest S., Siest G. Statins as effectors of key activities involved in

apoE-dependent VLDL metabolism: review and hypothesis // Vascular Pharmacology. 2008.

V. 48. P. 70-75.

45. Dergunov A.D., Ponthieux A., Mel’kin M.V., Lambert D., Visvikis-Siest S., Siest G. Capillary

isotachophoresis study of lipoprotein network sensitive to apolipoprotein E phenotype. 1.

ApoE distribution between lipoproteins // Molecular and Cellular Biochemistry. 2009. V. 325.

P. 41-51.

46. Dergunov A.D., Ponthieux A., Mel’kin M.V., Lambert D., Visvikis-Siest S., Siest G.,

Sokolova O.Y., Akhmedzhanov N.M. Capillary isotachophoresis study of lipoprotein network

sensitive to apolipoprotein E phenotype. 2. ApoE and apoC-III relations in triglyceride

clearance // Molecular and Cellular Biochemistry. 2009. V. 325. P. 25-40.