Научная тема: «НОВЫЕ КАНЦЕРСПЕЦИФИЧНЫЕ МАРКЕРЫ КРОВИ И СЕКРЕТА ПРОСТАТЫ В ДИАГНОСТИКЕ И МОНИТОРИНГЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»
Специальность: 14.01.23
Год: 2014
Отрасль науки: Медицинские науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
  1. На основе оценки показателей ключевых протеолитических систем организма - активности ангиотензинпревращающего фермента и калликреина в сыворотке крови и в секрете простаты возможна достоверная дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии и рака простаты. При раке простаты в сыворотке крови активность калликреина и ингибиторная активность α1-протеиназного ингибитора выше, чем при доброкачественной гиперплазии. В секрете простаты при раке предстательной железы активность калликреина выше, а активность ангиотензинпревращающего фермента и лейкоцитарной эластазы ниже, чем при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Характерным для рака предстательной железы, является резкое увеличение ингибиторного потенциала секрета простаты за счет увеличения ингибиторной активности α1-протеиназного ингибитора и α2-макроглобулина.
  2. Тяжесть течения рака предстательной железы при развитии местно- распространенного процесса характеризуется снижением ингибиторной активности α1-протеиназного ингибитора и активности ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с локальной формой опухоли простаты. В секрете простаты, напротив, при местно-распространенном опухолевом процессе отмечается активация протеолиза, а ингибиторный потенциал секрета простаты выше (за счет увеличения ингибиторной активности α2- макроглобулина), чем при локальном раке предстательной железы.
  3. При анализе активности калликреина, ангиотензинпревращающего фермента и лейкоцитарной эластазы в секрете простаты и уровня простатоспецифического антигена в сыворотке крови возможно дифференцировать пациентов с раком и гиперплазией простаты с чувствительностью 93,8%, специфичностью 96,0% и с точностью 91,3%. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента и снижение активности лейкоцитарной эластазы на фоне снижения антипротеолитического потенциала крови при биохимическом рецидиве является метаболическим признаком развития клинического прогрессирования рака простаты и может явиться маркером прогрессии.
  4. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента является предиктором развития биохимического рецидива уже через 1 месяц после радикальной простатэктомии, когда увеличение содержания простатоспецифического антигена ещё не определяется. Диагностическая чувствительность метода - 75,0%, специфичность - 92,9%, точность - 88,9%.
  5. На разных этапах гормонолучевой терапии отмечается вариабельность нарушения протеиназно-ингибиторного баланса ключевых протеолитических систем крови, особенности которого и лежат в основе молекулярных механизмов развития рецидива рака предстательной железы. На ранних стадиях гормонолучевой терапии рака простаты развитие биохимического рецидива заболевания связано с увеличением активности ангиотензинпревращающего фермента.
  6. Активация компонентов рецепторных регуляторных систем ренин- ангиотензинового и калликреин-кининового комплексов наблюдается при неопластической трансформации во многих органах и тканях, включая предстательную железу.
  7. Рецепторы брадикинина I типа доминируют на мембране эпителиоцитов при РПЖ, а рецепторы брадикинина II типа обнаруживаются в строме. Это указывает на наличие функционально активного калликреин-кининового комплекса в ткани рака простаты. При доброкачественной гиперплазии простаты в железистом эпителии экспрессия к рецепторам брадикинина I типа отсутствует, тогда как рецепторы к брадикинину II типа локализованы в строме и хорошо выявляются.
  8. Изменение экспрессии генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови может быть эффективно использовано для диагностики рака простаты. Достоверные отличия между локальным и местно-распространённым раком простаты и доброкачественной гиперплазией предстательной железы наблюдались для транскрипционной активности 3 генетических локусов: TP53, GSTP1 и IL10. При доброкачественной гиперплазии простаты транскрипционная активность TР53 значительно снижена (на 60%) относительно контрольной группы. При локальном и местно-распространённом раке простаты активность этого генетического локуса превышает показатели контрольной группы (соответственно на 20% и 70%), возрастая в прямой зависимости от стадии рака предстательной железы. Суммарное изменение экспрессии локуса GSTP1 между группами больных с локальным и местно-распространённым раком простаты достигает 110%. Аналогичный показатель для генетического локуса IL10 уменьшен на 30% по сравнению с группой с доброкачественной гиперплазией, в то время как в группе с местно-распространённым раком простаты этот показатель увеличен на 10%. При сопоставлении транскрипционной активности про- и антиапоптозных локусов BAX и BCL2, различные стадии рака простаты достоверно отличаются по этому показателю друг от друга.
Список опубликованных работ
1. Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Компьютерная томография: можно ли ей довериться в оценке лимфогенного метастазирования при раке предстательной железы? // Материалы III Конгресса РООУ. – М., 2008. – С. 48.

2.Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Костюков С.И., Лаптева Т.О., Коган М.И. Феномен миграции стадии рака предстательной железы после радикальной простатэктомии // Вестник Южного Научного Центра РАН. – М., 2009. – Т. 5, № 1. – С. 11-17.

3.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Биохимический рецидив у пациентов с раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию // Материалы IV Конгресса РООУ. – М., 2009. – С. 49.

4.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Патоморфологическая характеристика рака предстательной железы стадии Т1сNxM0 у пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии // Материалы IV Конгресса РООУ. – М., 2009. – С. 50-51.

5.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Протеиназно-ингибиторная система крови при раке предстательной железы // Материалы IV Конгресса РООУ. – М., 2009. – С. 51.

6.Чибичян М.Б., Митусов В.В., Набока Ю.Л., Ильяш А.В. Инфицированность предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и раке простаты // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии». – М., 2010. – С. 145-146.

7.Коган М.И., Набока Ю.Л., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Различия в спектре микробиологической обсемененности предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и раке простаты // Материалы IV Российского конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. – М., 2010. – С. 246-247.

8.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Патоморфологическая характеристика рака предстательной железы выявленного при трансуретральной резекции простаты и чреспузырной аденомэктомии // Материалы IV Российского конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. – М., 2010. – С. 247-248.

9.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Нарушение протеиназно-ингибиторного баланса в секрете предстательной железы при раке предстательной железы // Материалы V Конгресса РООУ. – М., 2010. – С. 67-68.

10.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Морфологический диагноз рака предстательной железы до и после простатэктомии // Материалы пленума правления российского общества урологов. – Краснодар, 2010. – С. 155-156.

11.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Ильяш А.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы при раке предстательной железы (РПЖ) // Материалы пленума правления российского общества урологов. – Краснодар, 2010. – С. 157-158.

12.Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Черкасова Е.Н., Белова Т.Н. Особенности преаналитического этапа протеомных и геномных исследований онкоурологических больных // Вестник Южного Научного Центра РАН. – М.,2010. – Т. 6, № 4. – С. 110-118.

13.Чибичян М.Б. Нарушения протеиназно-ингибиторного баланса в секрете простаты при раке предстательной железы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – М., 2010. – № 10. – С. 92-94.

14.Kogan M., Chibichyan M.B., Afoko A.A., Chernogubova E.A. Proteolitic activity of prostate secretions in prostate cancer patients // Eur. Urol. – 2010, Suppl. – P. 872

15.Ильяш А.В., Чибичян М.Б. Клинико-морфологическая характеристика рака предстательной железы (РПЖ), выявленного при оперативном лечении доброкачественной гиперплазии простаты // Материалы IIV Российского конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. – Ростов н/Д, 2011. – С. 165-166.

16. Черногубова Е.А., Матишов Д.Г., Коган М.И., Чибичян М.Б. Активность протеолитических процессов в секрете простаты при раке предстательной железы // Астраханский медицинский журнал. – Астрахань, 2011. - №2 – С.269-271.

17.Коган М.И., Ильяш А.В., Чибичян М.Б. Клинико-морфологическая характеристика рака предстательной железы, выявленного при оперативном лечении гиперплазии предстательной железы // Онкоурология. – М., 2011. – № 2. – С. 56-60.

18.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Матишов Д.Г. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы // Онкоурология. – М., 2011. – № 2. – С. 46-52.

19.Коган М.И., Набока Ю.Л., Васильева Л.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Васильев О.Н. Сравнительный анализ бактериальной популяции простаты при раке и доброкачественной гиперплазии простаты // Онкоурология. – М., 2011. – №3. – С. 95-99.

20.Водолажский Д.И., Шин Е.Ф., Голиков А.Ю., Белова Т.Н., Зимаков Д.В., Черкасова Е.Н., Бойко Н.В., Коган М.И., Чибичян М.Б., Мошковский С.А., Матишов Д.Г. Специфические изоформы плазминогена при развитии рака простаты у человека // Доклады академии наук. – М., 2011. – Т. 438, № 6. – С. 834-838.

D. I. Vodolazhsky, E. F. Shin, A. Yu. Golikov, T. N. Belova, D. V. Zimakov, . N. Cherkasova, N. V. Boyko, M. I. Kogan, M. B. Chibichian, . A. Moshkovsky, and Corresponding Member of the RAS D. G. Matishov. Specific Isoforms of Plasminogen n Patients with Prostate Cancer // Doklady Biological Sciences, 2011. Vol. 438. pp. 141–144.

21.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Ильяш А.В. Оценка биохимического рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии маркерами протеиназно-ингибиторного комплекса // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 90.

22.Коган М.Б., Чибичян М.Б., Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н., Матишов Д.Г. Паттерны генной экспрессии в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной железы // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 90.

23.Коган М.И, Чибичян М.Б., Бакуров Е.Е., Писарев Д.В. Параметры костной резорбции у пациентов с раком предстательной железы // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С.91.

24.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Оценка рака предстательной железы выявленного при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 91-92.

25.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Прогностические факторы выявления рака предстательной железы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в зависимости от метода хирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 93-94.

26.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Различия рака предстательной железы стадий Т1а и Т1b в настоящее время // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 94-95.

27.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Результаты лечения инцидентального рака предстательной железы // Материалы VI Конгресса РООУ. – М., 2011. – С. 95.

28.Vodolazhsky D.I., Shin E.F., Golikov A.Yu., Belova T.N., Zimakov D.V., Cherkasova E.N., Boyko N.V., Kogan M.I., Chibichian M.B., Moshkovsky S.A., Matishov D.G. Specific Plasminogen Isoforms in Patients with Developing Prostate Cancer: (The 39th Meeting of the International Society of Oncology and BioMarkers, 15-19 October, 2011. Florence, Italy) // Tumor Biology. – 2011. – Vol. 32, Suppl. – 1S41. ISOBM 2011.

29.Коган М.И. Чибичян М.Б. Черногубова Е.А. Матишов Д.Г. Роль нарушений активности протеолитических ферментов и их ингибиторов в развитии рака предстательной железы // Уральский медицинский журнал. – Екатеринбург, 2012. – №3 (95). – С. 43-48.

30. Шин Е.Ф., Водолажский Д.И., Голиков А.Ю., Белова Т.Н., Бойко Н.В., Зимаков Д.В., Черкасова Е.Н., Коган М.И., Чибичян М.Б., Мошковский С.А., Тарасов В.А., Матишов Д.Г. Выделение и анализ спектра изоформ плазминогена при развитии опухоли простаты человека // Биохимия. – М., 2012. – Т. 77, №9. – С. 1284-1291.

E. F. Shin, D. I. Vodolazhsky, , A. Yu. Golikov, T. N. Belova, N. V. Boyko, D. V. Zimakov, E. N. Cherkasova, , M. I. Kogan, M. B. Chibichian, C. A. Moshkovsky, V.A. Tarasov , D. G. Matishov. Separation and Study of the Range of Plasminogen Isoforms in Patients with Prostate Cancer // Biochemistry (Moscow) / Editor-in-Chief V. P. Skulachev. – M.: Science, – 2012. – Vol. 77, No. 9. – Р.1284-1291.

31.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Рак предстательной железы, выявленный при оперативном лечении аденомы // Урология. – М., 2012. – № 1. – С. 54-59.

32.Коган М.И., Чибичян М.Б., Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н., Матишов Д.Г. Экспрессия генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной железы // Онкоурология. – М., 2012. – №4. – С. 40-48.

33.Коган М.И., Чибичян М.Б. Гормональная терапия рака предстательной железы: учебно-методическое пособие. – Ростов н/Д: ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, 2012. – 58 с.

34.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Молекулярные механизмы развития биохимического рецидива после простатэктомии при раке предстательной железы // Материалы конференции онкоурологов стран СНГ «Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы». – Киев, 2012. – С. 60.

35.Коган М.И., Чибичян М.Б., Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н., Матишов Д.Г Изменение экспрессии генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной железы // Материалы конференции онкоурологов стран СНГ «Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы». – Киев, 2012. – С. 59.

36.Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э. Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы // Материалы конференции онкоурологов стран СНГ «Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы». – Киев, 2012. – С.74.

37.Коган М.И., Чибичян М.Б., Тимошкина Н.Н., Водолажский Д.И. Связь экспрессии некоторых генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови с уровнем простато-специфического антигена при раке простаты // Материалы XII съезда Российского общества урологов. – М., 2012. – С. 307.

38.Kogan M, Chibichyan M, Ilyash A, Chernogubova E Angiotensin-Converting Enzyme and Kallikrein as a New Concept in the Study of Prostate Cancer//2012, UROLOGY 80 (Supplement 3A). P. S81-S82.

39.Kogan M., Chibichyan M., Iliyash A., Matsionis A., Povilaitite P.E. The Role of the Receptors of the Kallikrein-Kinin System in the Prostate Proliferative Processes // 2012, UROLOGY 80 (Supplement 3A). P. - S81.

40.Kogan M., Iliyash A., Chibichyan M., Shiranov K. Evaluation of Prostate Cancer Diagnosing During Surgical Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia: Single-Centre Experience//2012, UROLOGY 80 (Supplement 3A). P. - S137.

41.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Взаимосвязь уровня простатспецифического антигена и нарушения протеиназно-ингибитирного баланса ключевых протеолитических систем крови при гормональной терапии рака предстательной железы // Материалы VII Конгресса РООУ. – М., 2012. – С. 55.

42.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Лучевая терапия рака предстательной железы: новые методики оценки эффективности // Материалы VII Конгресса РООУ. – М., 2012. – С. 56.

43.Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Коган М.И. Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы // Онкоурология. – М., 2013. – №1. – С. 43-50.

44.Набока Ю.Л., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Микробная контаминация ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы // Вестник урологии. – Ростов н/Д, 2013. – № 2. – С. 28-38.

45.Kogan M.I., Chibichyan M.B., Chernogubova E.A. Relationship between PSA level and impairment of proteinase-inhibitory balance of key proteolytic systems during androgen-deprivation therapy for prostate cancer // Eur. Urol. 2013. – Vol. 12, Suppl. – P. e 857.

46.Коган М.И., Ильяш А.В., Чибичян М.Б., Глухов В.П. Клинико-морфологическая характеристика рака предстательной железы, выявленного при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Статьи и тезисы докладов II Конгресса урологов Сибири с международным участием. – Томск, 2013. – С. 77-79.

47.Коган М.И., Ильяш А.В., Чибичян М.Б., Глухов В.П. Прогнозирование рака предстательной железы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Статьи и тезисы докладов II Конгресса урологов Сибири с международным участием. – Томск, 2013. – С. 79.

48.Коган М.И., Ильяш А.В., Чибичян М.Б., Глухов В.П. Прогностические факторы выявления рака предстательной железы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в зависимости от метода хирургического лечения доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Статьи и тезисы докладов II Конгресса урологов Сибири с международным участием. – Томск, 2013. – С. 80.

49.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Ильяш А.В. Взаимосвязь уровня простатспецифического антигена и нарушения протеиназно-ингибиторного баланса крови при гормональной терапии рака предстательной железы // Материалы VIII Конгресса РООУ. – М., 2013. – С. 58-59.

50.Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Взаимосвязь уровня простатспецифического антигена и нарушения протеиназно-ингибиторного баланса крови при гормональной терапии рака предстательной железы // Материалы XIII конгресса Российского общества урологов. – Москва, 2013. – С. 410.

51.Коган М.И., Ильяш А.В., Чибичян М.Б. Факторы прогноза рака предстательной железы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Материалы XIII конгресса Российского общества урологов. – М., 2013. – С. 410.

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пат. 2406446, Рос. Федерация. МПК A61B10/00. Способ определения показания для биопсии предстательной железы / Авторы изобретения: Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. - № 2009142380/14; заявл. 17.11.09; опубл. 20.12.10. Бюл. № 35.

2.Пат. 2464574, Рос. Федерация: МПК G01N33/574, G01N33/49. Способ диагностики рака предстательной железы / Авторы изобретения: Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Глухов В.П. – № 2011130355/15; заявл. 20.07.11; опубл. 20.10.12.

3.Пат. 2464569, Рос. Федерация: МПК G01N33/53, G01N33/574. Способ дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы / Авторы изобретения: Коган М.И., Чибичян М.Б., Ильяш А.В., Глухов В.П. – № 2011133378/15; заявл. 09.08.11; опубл. 20.10.12.

4. Пат. 2469333, Рос. Федерация: МПК G01N33/574. Способ дифференциальной диагностики рака предстательной железы / Авторы изобретения: Матишов Д.Г., Коган М.И., Водолажский Д.И., Шин Е.Ф., Голиков А.Ю., Белова Т.Н., Зимаков Д.В., Черкасова Е.Н., Бойко Н.В., Чибичян М.Б. - № 2011130110; заявл. 19.07.11; опубл. 10.12.12.

5. Пат. 2521389 Рос. Федерация: МПК G01N33/574. Способ дифференциальной диагностики рака предстательной железы / Авторы изобретения: Коган М.И., Чибичян М.Б., Водолажский Д.И., Ильяш А.В., Тимошкина Н.Н., Матишов Д.Г.: заявка 2012141174 Рос. Федерация. – № 2012141174/15; заявл. 25.09.12; опубл. 27.03.14.