Научная тема: «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ И КОНТРОЛЕ ОСТАТОЧНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК, ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И АДОПТИВНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ В ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ»
Специальность: 14.01.21; 14.01.13
Год: 2014
Отрасль науки: Медицинские науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
  1. Использование ПЭТ с 18F-ФЛТ, является эффективным методом инициальной диагностики поражений у пациентов с диффузной В -клеточной крупноклеточной лимфомой. Оценка интенсивности накопления маркера пролиферации 18F-ФЛТ в отличие от оценки метаболической активности опухолевых клеток используя ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет оценить ранний ответ на проводимую химиотерапию у пациентов с диффузной В -клеточной крупноклеточной лимфомой, что может использоваться как прогностический фактор для стратификации пациентов на группы риска.
  2. Основываясь на успехе молекулярной визуализации с аналогами нуклеозидов (ФЛТ), впервые разработаны ген-репортерные системы на основе гена тимидин киназы вируса простого герпеса (A167Ysr39tk, R176Qsr39tk) и гена человеческой деоксицитидинкиназы (dCKDM) обладающие специфичностью к клинически апробированным радиофармпрепаратам производным пуринов (18F-FHBG) и/или пиримидинов (18F-FEAU), для одновременной неинвазивной визуализации и изучения нескольких молекулярно-биологических процессов в пределах одного организма с помощью позитронно-эмиссионной томографии.
  3. Проведенная оценка функциональной активности и специфичности клеток человеческой природы, экспрессирующих вновь созданные ген-репортерные системы показала их стабильность и инертность. В результате доклинических исследований доказана возможность удаления клеток, трансдуцированных вновь созданными ген-репортерными системами A167Ysr39tk или dCKDM путем введения низкотоксичных лекарственных веществ (ганцикловира и цитозин-арабинозида, соответвенно) с возможностью проведения неинвазивного контроля.
  4. Используя репортерные гены человеческой природы впервые методами молекулярной визуализации in vitro (флоуцитометрия) и in vivo (ПЭТ) осуществлен неинвазивный мониторинг распределения вирусного вектора, локализации и уровня активации транскрипционно регулируемых репортерных и терапевтических генов,  молекулярно-биологических процессов, вовлеченных в механизм активации Т -клеток на субклеточном уровне и перераспределения цитотоксических Т -лимфоцитов в реальном времени в течение определенного периода их существования в организме.
Список опубликованных работ
1.Likar Y, Dobrenkov K, Olszewska M, Vider E, Shenker L, Cai S, Hricak H, Ponomarev V. A new HSV-tk mutant for PET imaging with specificity for purine nucleoside analogs and high phosphorylation activity. Joint Molecular Imaging Conference - 2007, Providence, Rhode Island, US.

2.Dobrenkov K, Dabrowska M, Likar Y, Vider E, Shenker L, Sadelain M, Ponomarev V. In vivo Monitoring of Efficacy of Human Genetically Modified PSMA-Specific Lymphocytes. Molecular Therapy, 2007; Vol. 15, Suppl. 1, S592.

3.Dobrenkov K, Olszewska M, Likar Y, Shenker L, Hricak H, Sadelain M, Ponomarev V. Bicistronic expression vector design for PET imaging of prostate cancer-targeted genetically modified human T-lymphocytes. Joint Molecular Imaging Conference - 2007, Providence, Rhode Island, US.

4.Likar Y, Dobrenkov K, Olszewska M, Vider E, Shenker L, Cai S, Pillarsetty N, Hricak H, Ponomarev V. A new acycloguanosine-specific supermutant of herpes simplex virus type 1 thymidine kinase suitable for PET imaging and suicide gene therapy for potential use in patients treated with pyrimidine-based cytotoxic drugs. J Nucl Med. 2008 May; 49(5):713-20

5.Dobrenkov K, Olszewska M, Likar Y, Shenker L, Gunset G, Cai S, Pillarsetty N, Hricak H, Sadelain M, Ponomarev V. Monitoring the Efficacy of Adoptively Transferred Prostate Cancer-Targeted Human T Lymphocytes with PET and Bioluminescence Imaging. J Nucl Med. 2008 Jul;49(7):1162-70.

6.Dobrenkov K, Olszewska M, Likar Y, Shenker L, Hricak H, Sadelain M, Ponomarev V. PET/CT imaging of PSMA-targeted human T-cells in systemic prostate cancer model. Molecular Therapy, 2008; Vol. 16, Suppl. 1, S16.

7.Likar Y, Dobrenkov K, Olszewska M, Vider J, Shenker L, Cai S, Hricak H, Ponomarev V. A new HSV1-tk acycloguanosine specific mutant for PET imaging for potential use in patients treated with pyrimidine-based cytotoxic drugs. J Nucl Med. 2008; Vol. 49, Suppl. 1, 331P.

8.Likar Y, Dobrenkov K, Olszewska M, Vider J, Shenker L, Cai S, Hricak H, Ponomarev V. Development of HSV1-tk mutants with altered activity towards acycloguanosine analogs. J Nucl Med. 2008; Vol. 49, Suppl. 1, 333P.

9.Dobrenkov K, Olszewska M, Likar Y, Shenker L, Cai S, Burnazi E, Hricak H, Larson S, Ponomarev V. Imaging androgen dependent signaling pathway using multi-modality reporter genetic system. Joint World Molecular Imaging Congress - 2008, Nice, France.

10.Ликарь Ю.Н., Добреньков К.В., Пономарев В.Б. Оценка эффективности использования репортерной пробы FIAU, меченной 124I или 18F, для определения экспрессии репортерного гена HSV1-tk при позитронно-эмиссионной томографии. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология 2008; 4: 53.

11.Ликарь Ю.Н., Добреньков К.В., Пономарев В.Б. Создание модифицированных вариантов репортерного гена HSV1-tk, обладающих высокой специфичностью к нуклеозидным репортерным пробам, для визуализации различных клеточных линий в пределах одного организма с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология 2008; 4: 53–54.

12.Likar Y, Dobrenkov K, Olszewska M, Shenker L, Cai S, Hricak H, Ponomarev V. PET imaging of HSV1-tk mutants with acquired specificity toward pyrimidine- and acycloguanosine-based radiotracers. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2009) 36:1273–1282.

13.Likar Y, K. Dobrenkov, L. Shenker, J. Zurita, S. Cai, E. Burnazi, H. Hricak, V. Ponomarev. Pre-clinical evaluation of 124I-FIAU and 18F-FIAU for the assessment of the HSV1-tk reporter gene expression with PET. J Nucl Med. 2009; 50 (Supplement 2):1957.

14.Likar Y, J. Zurita, K. Dobrenkov, L. Shenker, A. Neschadim, J. Medin, L. James, S. Cai, H. Hricak, V. Ponomarev. A new pyrimidine-specific human-derived reporter gene for PET imaging in humans: truncated mutant deoxycytidine kinase. World Molecular Imaging Congress -2009, September 23-26, Montreal, Canada.

15.Ликарь Ю.Н., Мороз М.А., Румянцев А.Г. Применение гена тимидинкиназы вируса простого герпеса в качестве суицидального гена в протоколах генной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009; Том 8; №2; 31-35.

16.М.А. Мороз, Ю.Н. Ликарь, М.М. Дубровин, А.Г. Румянцев. Ген норадреналинового транспортера человека в качестве мишени для визуализации онкологических заболеваний на молекулярном уровне. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009; Том 8; №2; 36-40.

17.Ликарь Ю.Н., Пономарев В.Б. Пиримидин- и ациклогуанозинспецифичные варианты репортерного гена HSV1-tk как новые маркеры для позитронно-эмисионной томографии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009; Том 8; №3; 13-19.

18.Likar Y, J. Zurita, L. Shenker, M. Moroz, S. Cai, A. Neschadim, J. Medin, L. James, H. Hricak, M. Sadeline, V. Ponomarev. A new human-derived reporter gene suitable for clinical PET imaging of T-cells trafficking. Molecular Therapy, 2010; Vol. 18, Suppl. 1, S71.

19.Likar Y, J. Zurita, L. Shenker, S. Cai, M. Cantorias, H. Hricak, V. Ponomarev. New pyrimidine-specific human-derived reporter genes suitable for clinical PET imaging. J Nucl Med. May 2010; Vol. 51, Suppl. 2, 154P.

20. Ликарь Ю.Н., Мороз М.А., Румянцев А.Г. Механизмы развития резистентности к химиопрепаратам - аналогам нуклеозидов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2010; Том 9; №2; 32-40.

21.Likar Y, Zurita J, Shenker L, Cai S, Neschadim A, Medin JA, Sadeline M, Hricak H, Ponomarev V. A new pyrimidine-specific reporter gene: a mutated human deoxycytidine kinase suitable for PET during treatment with acycloguanosine-based cytotoxic drugs. J Nucl Med. 2010 Sep; 51(9):1395-403.

22.Ликарь Ю.Н., Мороз М.А., Пономарев В.Б., Румянцев А.Г. Тимидинкиназа вируса простого герпеса 1-го типа как репортерный ген для радионуклидной диагностики. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011; Том 10; №3; 27-34.

23.O’Connor AE., Mc Gee MM., Likar Y., Ponomarev V., Callanan JJ., O’shea DF., Byrne AT., Gallagher WM. Mechanism of cell death mediated by a BF2-chelated tetraaryl-azadipyrromethene photodynamic therapeutic: dissection of the apoptotic pathway in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2012 Feb 1; 130(3):705-15.

24.Ликарь Ю.Н., Дубровин М.М. Использование позитронно-эмиссионной томографии с 18F-ФДГ и 18F-FLT в диагностике лимфом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2012; Том 11; №3; 33.

25.Ликарь Ю.Н., Дубровин М.М. Оценка раннего ответа на терапию и мониторинг остаточной болезни у пациентов с лимфомой с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 18F-ФДГ и 18F-FLT. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2012; Том 11; №3; 34.

26. Ликарь Ю.Н., Мороз М.А., Пономарев В.Б. Использование мутированного варианта человеческой деоксицитидинкиназы в качестве репортерного гена для оценки адоптивной Т - клеточной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2012; Том 11; №2; 24-31.

27.Ликарь Ю.Н., Дубровин М.М. Прогностическое значение оценки инициального поражения и раннего ответа на терапию при помощи позитронно-эмиссионной томографии с 18F-FLT у пациентов с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология 2012; №3; 30-37.

28.Дубровин М.М., Дубровина Е.С., Ликарь Ю.Н., Румянцев А.Г. Визуализация эффекта Т -клеточной терапии с помощью позитронно-эмиссионной томографии при лечении лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014; Том 13; №1; 32–38.