- Впервые, используя метод анализа флуоресцентного изображения, показано избирательное действие βА на кальциевый гомеостаз астроцитов, но не нейронов в первичных со-культурах нейронов и глии, полученных из гиппокампа и коры головного мозга крыс и мышей, эксплантальных срезах гиппокампа. Проведен детальный анализ βА-индуцированного кальциевого сигнала в астроцитах. Обнаружено, что изменение внутриклеточной концентрации ионов кальция не обусловленно какой либо специальной рецепцией из внутриклеточных кальциевых депо, а связано с встраиванием полипептида в плазматическую мембрану астроцитов и клеток микроглии.
- При помощи флуоресцентного зонда Fillipin впервые показана разница в уровне холестерина в плазмаллеме гиппокампальных и кортикальных нейронов и астроцитов. Изменение концентрации холестерина в мембране нейронов и астроцитов при помощи ингибиторов и статинов показало, что для встраивания βА в биологические мембраны необходим холестерин.
- В настоящей работе обнаружена способность βА вызывать различные формы митохондриальной деполяризации гиппокампальных и кортикальных астроцитов. Впервые на уровне целостной клетки показано быстрое и полное, циклоспорин А-зависимое изменение митохондриального потенциала при действии βА.
- При помощи специфических зондов для измерения активных форм кислорода дикарбофлуоресциина и дигидроэтидиума показано βА - индуцированное производство свободных радикалов в НАДФН оксидазе.
- Впервые обнаружена способность АФК произведенных в НАДФН оксидазе астроцитов вызывать изменения в митохондриальном трансмембранном потенциале посредством активации фермента ПАРП и потребления НАД, а также за счет индукции открытия митохондриальной поры.
- Обнаружено и, при помощи Вестерн блот анализа и метода иммунофлуоресценции, достоверно подтверждено наличие фермента НАДФН оксидазы в гиппокампальных и кортикальных астроцитах. Произведен анализ механизма стимуляции и регуляции этого фермента в астроцитах, клетках микроглии и клетках линии BV2 различными активаторами, включая βА. Впервые показано участие фермента НАДФН оксидазы астроцитов в βА-индуцированной гибели нейронов.
- Впервые обнаружено межклеточное взаимодействие, когда β-амилоид индуцированный кальциевый сигнал и изменения в митохондриальном мембранном потенциале в одном типе клеток (астроциты) может приводить к гибели другого (нейроны).
2.Abramov A.Y. Canevari L., Duchen M.R. Amyloid β-peptides induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress in astrocytes and death of neurons through activation of NADPH oxidase. 2004 Journal of Neuroscience 24(2): 565-75
3.Canevari L., Abramov A.Y. Duchen M.D. Toxicity of amyloid β peptide: tales of calcium, mitochondria and oxidative stress. 2004 Journal of Neurochemical Research. 29(3):637-50
4.Abramov A.Y. Canevari L., Duchen M.R. Calcium signals induced by amyloid β peptide and their consequences in neurons and astrocytes in culture. 2004 Biochemica et Biophysica Acta. 1742(1-3):81-87.
5.Abramov AY, Jacobson J, Wientjes F, Hothersall J, Canevari L, Duchen MR. Expression and modulation of an NADPH oxidase in mammalian astrocytes. 2005 Journal of Neuroscience. 25(40):9176-9184.
6.Abramov AY, Duchen MR. The role of an astrocytic NADPH oxidase in the neurotoxicity of amyloid beta peptides. 2005 Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 360(1464):2309-2314.
7.Abramov AY, Fraley C, Diao CT, Winkfein R, Colicos MA, Duchen MR, French RJ, Pavlov EV. Targeted polyphosphotase expression alters mitochondrial metabolism and inhibits calcium-dependent cell death. 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 104 18091-18096.
8.Burchell VS, Gandhi S, Deas E, Wood NW, Abramov AY, Plun-Favreau H. Targeting mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disease: Part I. Expert Opin Ther Targets. 2010 Apr;14(4):369-85.
9.Burchell VS, Gandhi S, Deas E, Wood NW, Abramov AY, Plun-Favreau H. Targeting mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disease: Part II. Expert Opin Ther Targets. 2010 May;14(5):497-511
10.Abramov AY, Smulders-Srinivasan TK, Kirby DM, Acin-Perez R, Enriquez JA, Lightowlers RN, Duchen MR, Turnbull DM. Mechanism of neurodegeneration of neurons with mitochondrial DNA mutations. Brain. 2010 Mar;133(Pt 3):797-807.
11.Abramov AY, Ionov M, Pavlov E, Duchen MR. Membrane cholesterol content plays a key role in the neurotoxicity of β-amyloid: implications for Alzheimer´s Disease. Aging Cell. 2011 Aug; 10(4): 595-603.
12.Abramov AY, Duchen MR. Measurements of threshold of mitochondrial permeability transition pore opening in intact and permeabilized cells by flash photolysis of caged calcium. Methods Mol Biol. 2011;793:299-309.
13.Ionov M, Burchell V, Klajnert B, Bryszewska M, Abramov AY. Mechanism of neuroprotection of melatonin against beta-amyloid neurotoxicity. Neuroscience. 2011 180: 229-237.
14.Абрамов А.Ю., Касымов В, Зинченко В.П. β-Амилоид активирует синтез оксида азота в гиппокампальных астроцитах и гибель нейронов. Биологические мембраны. 2008 25 (1): 11-17
15.Duberley KE, Abramov AY, Chalasani A, Heales SJ, Rahman S, Hargreaves IP. Human neuronal coenzyme Q(10) deficiency results in global loss of mitochondrial respiratory chain activity, increased mitochondrial oxidative stress and reversal of ATP synthase activity: implications for pathogenesis and treatment. J Inherit Metab Dis. 2013 Jan;36(1):63-73.
16.Abeti R, Abramov AY*, Duchen MR*. β-amyloid activates Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) causing astrocytic metabolic failure and neuronal death. Brain. 2011 Jun;134(Pt 6):1658-72.
17.Gandhi S, Abramov AY. Mechanism of oxidative stress in neurodegeneration. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012;2012:428010.
18.Cremades N, Cohen SIA, Deas E, Abramov AY, Chen AY,Orte A, Sandal M, Clarke RW, Dunne P, Aprile FA, Bertoncini CW, Wood NW, Knowles TPJ, Dobson CM, Klenerman D. Direct Observation of the Interconversion of Normal and Toxic Forms of a-Synuclein. Cell 2012 25;149(5):1048-59.
19.Kamynina AV, Holmström KM, Koroev DO, Volpina OM, Abramov AY. Acetylcholine and antibodies against the acetylcholine receptor protect neurons and astrocytes against beta-amyloid toxicity. Int J Biochem Cell Biol. 2013 Jan 23 45, 899-907.
20.Suwanjang W, Abramov AY, Govitrapong P, Chetsawang B. Melatonin attenuates dexamethasone toxicity-induced oxidative stress, calpain and caspase activation in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013 May 17;138C:116-122.
21.72. Duberley KE, Heales SJ, Abramov AY, Chalasani A, Land JM, Rahman S, Hargreaves IP. Effect of Coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial electron transport chain activity and mitochondrial oxidative stress in Coenzyme Q10 deficient human neuronal cells. Int J Biochem Cell Biol. 2014 May;50:60-3.
22.Bobkova NV, Medvinskaya NI, Kamynina AV, Aleksandrova IY, Nesterova IV, Samokhin AN, Koroev DO, Filatova MP, Nekrasov PV, Abramov AY, Leonov SV, Volpina OM. Immunization with either prion protein fragment 95-123 or the fragment-specific antibodies rescue memory loss and neurodegenerative phenotype of neurons in olfactory bulbectomized mice. Neurobiol Learn Mem. 2014 Jan;107:50-64.
23.Kamynina AV, Filatova MP, Koroev DO, Abramov AYu, Vol´pina OM. Antibodies to synthetic fragment 95-123 of the prion protein protect neurons and astrocytes from beta-amyloid toxicity. 1. Bioorg Khim. 2013 Mar-Apr;39(2):131-40. Russian.
24.Bartolome F, Wu HC, Burchell VS, Preza E, Wray S, Mahoney CJ, Fox NC, Calvo A, Canosa A, Moglia C, Mandrioli J, Chiò A, Orrell RW, Houlden H, Hardy J, Abramov AY*, Plun-Favreau H. Pathogenic VCP mutations induce mitochondrial uncoupling and reduced ATP levels. Neuron. 2013 Apr 10;78(1):57-64.
25. Narayan P, Holmström KM, Kim DH, Whitcomb DJ, Wilson MR, St George-Hyslop P, Wood NW, Dobson CM, Cho K, Abramov AY, Klenerman D. Rare Individual Amyloid-β Oligomers Act on Astrocytes to Initiate Neuronal Damage. Biochemistry. 2014 Apr 22;53(15):2442-53.