- Биомолекулярные параметры опухолевых клеток ЛМ и ЛМС тела матки: метаболическая активность, активность ЩФ сосудов и ПМЦР, плоидность и площадь ядер опухолевых клеток, количество AgNOR, экспрессия Ki-67 и BrdU-метка, экспрессия р53, BCL-2 и их конкордантность, экспрессия Topoisomerase IIa, локализация HSP70 в ядре, рецепторный статус и степень злокачественности взаимосвязаны с рядом клинических параметров: репродуктивной функцией, размером опухоли, локализацией и количеством узлов в теле матки, клинической скоростью роста образования, а также стадией заболевания при лейомиосаркоме тела матки.
- Изученные экспоненциальные изменения процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза, продукции экстрацеллюлярного матрикса, количества аргирофильных белков в области ядрышкового организатора и инверсия метаболического профиля гладкомышечной клетки позволяют использовать эти критерии в качестве дифференциально-диагностических в сложных случаях между ЛМ и ЛМС grade I. Основой определения экспоненциальных изменений в гладкомышечных опухолях тела матки служит сопоставление изучаемых маркеров с неизмененным миометрием перитуморозной зоны («базальный» уровень экспрессии). Определение типа опухоли основывается на алгоритмическом способе решения с балльной системой оценки.
- Одиночные ЛМ, близкие по своим морфофункциональным характеристикам к ЛМС низкой степени злокачественности характеризуются гиперэкспрессией аргирофильных белков области ядрышковых организаторов, увеличением экспрессии р53 и Ki-67, увеличением BrdU-метки, усилением метаболической активности клеток по уровню НАДН2-диафоразы и инверсией метаболического профиля с преобладанием анаэробного пути гликолиза, увеличением экспрессии фермента-гиразы Topoisomerase IIa. Опухоли с данными характеристиками имеют высокий риск малигнизации.
- Клинически значимым фактором риска развития рецидива и метастазирования ЛМС тела матки I-II стадии является массивный одиночный узел, занимающий более 1 гисто-анатомической области тела матки. Клинико-морфофункциональные характеристики опухоли являются наиболее важными в прогнозировании развития рецидива и метастазирования ЛМС.
- Наиболее частым гистологическим типом лейомиосаркомы тела матки является веретеноклеточный. В 19,7% случаев регистрируется особая форма ЛМС с большим количеством многоядерных клеток, которая обладает отличными от остальных типов патоморфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками и неблагоприятным прогнозом, что позволяет выделить этот тип в отдельную форму ЛМС тела матки.
- Ведущими критериями выживаемости больных ЛМС являются морфофункциональные. В меньшей степени влияют на прогноз клинические параметры. Факторы неблагоприятного исхода ЛМС тела матки I-II стадии при индивидуальном моделировании прогноза включают высокую степень плоидности опухоли, высокую ПМЦР перитуморозной ткани, увеличение количества аргирофильных белков области ядрышковых организаторов обоих кластеров в нуклеолонемном типе ядра опухолевых клеток, увеличение клеток в S-фазе митотического цикла, степень злокачественности по критериям FNCLCC grade III, незрелый компонент сосудов опухоли, ядерно-ядрышковый тип реакции шаперона HSP70, высокую активность гиразы Topoisomerase IIα.
- Комбинированная клинико-морфофункциональная модель индивидуального прогноза основана на балльной оценке наиболее значимых клинических и биомолекулярных критериев. Такая система анализа приводит к увеличению результативности оценки 10-летней выживаемости больных ЛМС тела матки до показателя χ²=138,5.
2.Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Зорькин В.Т., Климачева Т.Б. Возможности применения компьютерного анализатора изображения в дифференциальной диагностике гладкомышечных опухолей тела матки // Сибирский онкологический журнал. – 2006. – Приложение № 3 (19). – С. 113-114.
3.Мищенко Е.В., Климачева Т.Б., Авдалян А.М., Климачев В.В., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. К вопросу о гладкомышечной дисплазии в различных типах лейомиом // Материалы конференции Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». – Москва, 2006. – С. 136-137.
4.Бобров И.П., Климачев В.В. Авдалян А.М., Мищенко Е.В., Климачева Т.Б., Лазарев А.Ф. Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток неизмененного миометрия и гладкомышечных опухолей тела матки // Материалы конференции Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». – Москва, 2006. – С. 76-77.
5.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Гладкомышечная дисплазия в различных типах лейомиом тела матки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. – Баку, 2006. – С. 34.
6.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Амплификация ядрышковых организаторов в клетках неизмененного миометрия и в гладкомышечных опухолях матки // Материалы II съезда Российского общества патологоанатомов. – Москва, 2006. – С. 330.
7.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Зорькин В.Т., Мищенко Е.В., Климачева Т.Б., Лазарев А.Ф. Метаболическая активность гладкомышечных клеток при различных вариантах лейомиом тела матки по данным исследования НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ // Вопросы онкологии. – 2007. – Приложение № 1. – С. 4 -5.
8.Бобров И.П., Климачев В.В., Авдалян А.М., Мищенко Е.В., Климачева Т.Б., Лазарев А.Ф. Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток гладкомышечных новообразований матки: клинико-морфологические параллели, дифференциальная диагностика // Вопросы онкологии. – 2007. – Приложение № 1. – С. 12.
9.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Гистохимический анализ гладкомышечных клеток лейомиомы матки и неизмененного миометрия // Материалы конференции «Современные проблемы клинической цитологии». Всероссийская конференции с международным участием памяти О.К.Хмельницкого. – Санкт-Петербург, 2007. – С. 37-38.
10.Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Определение активности рибосомальных генов методом серебрения при лейомиомах матки: клинико-морфологические сопоставления // Материалы конференции «Современные проблемы клинической цитологии» Всероссийская конференции с международным участием памяти О.К.Хмельницкого. – Санкт-Петербург, 2007. – С. 40.
11.Климачев В.В., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Бобров И.П., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. Диагностическая значимость экспрессии белка Ki-67 в гладкомышечных опухолях тела матки // Материалы конференции XI Российский онкологический конгресс с международным участием. Москва. –20-22 ноября 2007. - С.330
12.Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. Состояние аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов в ядрах клеток лейомиомы различного строения и лейомиосаркомы // Материалы конференции «XI Российский онкологический конгресс с международным участием». – Москва, 2007. – С. 332.
13.Авдалян А.М, Бобров И.П., Климачев В.В., Самуйленкова О.В., Лазарев А.Ф. Особенности строения микроциркуляторного русла и активность рибосомальных генов при лейомиомах матки // Материалы конференции Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. – Барнаул, 2007. – С. 57.
14.Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Мищенко Е.В. Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ, рибосомальных белков и развитие микроциркулярного русла в гладкомышечных опухолях матки: клинико-морфологические параллели и дифференциальная диагностика // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – № 5 (29). – С. 41-45.
15.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Коадаптация ферментных систем и уровня кровоснабжения в гладкомышечных опухолях тела матки. // Вопросы онкологии. – 2008. - №5. – С. 606-610.
16.Бобpов И.П., Авдалян A.M., Лазаpев A.Ф.,Климачев В.В., Климачева Т.Б., Мищенко Е.В. Морфофункциональная характеристика белков областей ядрышковых организаторов при гладкомышечных опухолях матки // Архив патологии. – 2008. – № 3. – С. 18-23.
17.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Концепция гладкомышечной дисплазии в процессе канцерогенеза в неэпителиальных опухолях тела матки // Вопросы онкологии. – 2008. – Приложение № 2. – С. 12-
18.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Состояние микроциркуляторного русла в гладкомышечных опухолях тела матки // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2008. – С. 55.
19.Avdalyan A.M., Lazarev A.F., Bobrov I.P., Klimatchev V.V. Activity of topoisomerase II in leiomyosarcoma uteri is one of probable ways of development of neoplastic process // Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология». – Новосибирск, 2008. – С. 32-33.
20.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Морфофункциональная характеристика гладкомышечных новообразований матки по амплификации ядрышковых организаторов // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2008. – С. 64.
21.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Дифференциально – диагностическое и прогностическое значение исследования активности ядрышкового аппарата клеточного ядра при предраковых заболеваниях и опухолевом росте // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2008. – С. 89.
22.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Дифференциально – диагностическое и прогностическое значение исследование нуклеологенеза при предраковых заболеваниях и опухолевом росте // Материалы Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции. – Миасс, 2008. – С. 46.
23.Avdalyan A.M., Lazarev A.F., Bobrov I.P., Klimatchev V.V. Peculiarities of metabolic activity of leiomyosarcoma uteri by the level of NADPH-dependent enzymes content // European Journal of cancer supplements. – 2008. – Vol.5. - № 4. – Р. 1175-1176.
24.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Прогностическое значимость системы регуляции апоптоза при лейомиосаркоме тела матки по данным амплификации генов р53 и BCL-2 // Материалы конференции XII Российский онкологический конгресс. – Москва, 2008. – С. 198.
25.Бобров И.П., Авдалян А.М., , Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Экспрессия аргирофильных белков области ядрышковых организаторов – как один из морфологических критериев прогноза при лейомиосаркоме тела матки // Материалы конференции XII Российский онкологический конгресс. – Москва, 2008. – С. 176.
26.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Чечулин М.Н. Связь экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрогену α и активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в гладкомышечных опухолях тела матки // Архив патологии. – 2009. – № 4. – С. 50-54.
27.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Стабилизирующее действие рецепторов половых гормонов на пролиферативную активность и состояние системы апоптоза при злокачественных гладкомышечных опухолях тела матки // Вопросы онкологии. – 2009. – Приложение № 2. – С. 12.
28.Бобров И.П. Авдалян А.М., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Прогностическое значение исследования ядрышковых организаторов при раке желудка и лейомиосаркоме тела матки // Вопросы онкологии. – 2009. – Приложение № 2. – С. 14.
29.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Иммуногистохимическое исследование клеток, синтезирующих ДНК (s – фракция) вдоброкачественных и злокачественных гладкомышечных опухолей тела матки по данных бромдезоксиуридиновой метки // Материалы Всероссийской конференции с международным участием Научные чтения памяти О.К. Хмельницкого. - Санкт – Петербург, 2009. – С. 4
30.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Значение некоторых молекулярно – биологических параметров в дифференциальной диагностике лейомиом с неясном злокачественном потенциалом и лейомиосарком тела матки и их прогностическая значимость. // Материалы Всероссийского съезда патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии». Самара – 28-30 мая 2009. – с.51-53.
31.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Активность TopoisomeraseII клеток лейомиосаркомы тела матки – как один из важных критериев выбора комбинированного лечения // Материалы конференции XIII Российский онкологический конгресс с международным участием. – Москва, 2009. – С. 360-361
32.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Экспрессия рецепторов прогестерона и эстрогена в гладкомышечных клетках лейомиосаркомы тела матки как один из важных критериев 10-летней выживаемости. // Материалы конференции XIII Российский онкологический конгресс с международным участием. – Москва, 2009. – С. 362-363.
33.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Иммуногистохимическое исследование клеток, синтезирующих ДНК (S-фракция) в доброкачественных и злокачественных гладкомышечных опухолях тела матки по данным бромдезоксиуридиновой метки // Материалы конференции Научные чтения памяти О.К. Хмельницкого. - Санкт-Петербург, 2009. – С.48.
34.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Значение некоторых молекулярно-биологических параметров в дифференциальной диагностике лейомиом с неясном злокачественном потенциалом и лейомиосарком тела матки и их прогностическая значимость // Материалы конференции Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные вопросы патологической анатомии». – Самара, 2009. – С. 54.
35.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Чечулин М.Н., Лазарев А.Ф. Иммуногистохимическое исследование активности TopoIIa и бромодезоксиуридиновая метка – новое слово в диагностике и прогнозировании течения лейомиосаркомы тела матки // Сибирский онкологический журнал. – 2009. – Приложение № 2. – С. 11-12.
36.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Ангиогенез опухоли и перитуморозной зоны: все ли вопросы решены? // Вопросы онкологии. – 2010. – Приложение № 2. – С. 10.
37.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Мищенко Е.В. Лейомиосаркома тела матки: некоторые молекулярно-биологические критерии прогноза // Сибирский онкологический журнал. - 2010. – № 1 (37). – С. 45-49.
38.Авдалян А.М, Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Экспрессия рецепторов половых гормонов и активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в клетках неизмененного миометрия и лейомиоме тела матки // Морфология. – 2010. - № 2. – С. 23-29.
39.Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Гервальд В.Я., Долгатов А.Ю., Самуйленкова О.В., Ковригин М.В., Кобяков Д.С. Модификация гистохимического метода выявления ядрышковых организаторов на гистологических срезах // Архив патологии. – 2010. - № 3. –С. 35-37.
40.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Круглова Н.М. Прогностическое значение исследования плотности сосудов микроциркуляторного русла в опухоли и перитуморозной зоне по данным выявления белка СD31 и количества аргирофильных белков области ядрышкового организатора (AgNOR) в эндотелии при лейомиосаркоме тела матки // Фундаментальные исследования. – 2010. - № 5. – С. 12-20
41.Кобяков Д.С., Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов в аденомах с различной степенью дисплазии и аденокарциноме толстой кишки // Архив патологии. – 2010. - № 4. – С. 16-20.
42.Бобров И.П., Авдалян А.М., Черданцева Т.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Брюханов В.М., Дорошенко В.С., Гервальд В.Я., Долгатов А.Ю., Ковригин М.В. Модифицированный метод выявления аргирофильных белков области ядрышкового организатора // Морфология. – 2010. – № 2. – С. 26-28.
43.Мищенко Е.В., Григорьева Е.Е., Климачев В.В., Климачева Т.Б., Авдалян А. М. Клинико-морфологические особенности клеточной лейомиомы тела матки // Бюллетень сибирской медицины. – 2010. - №6. – С. 62-66.
44.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Опухолевый ангиогенез как прогностический маркер при операбельной лейомиосаркоме тела матки // Материалы конференции Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2010. – С. 43.
45.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Активность Topoisomerase IIб и уровень пролиферативной активности по степени бромдезоксиуридиновой (Brdu) метки в лейомиосаркоме тела матки // Архив патологии. – 2011. - № 1. – С. 24-29.
46.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Чечулин М.Н. Прогностическая значимость определения степени злокачественности по системе FNCLCC и экспрессии белков-регуляторов клеточного цикла при лейомиосаркоме тела матки // Российский онкологический журнал. – 2011. – № 1. – С. 17-20.
47.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Экспрессия рецепторов половых гормонов в лейомиоме с неясным злокачественным потенциалом и лейомиосаркоме тела матки: дифференциальная диагностика, прогностическая значимость // Вопросы онкологии. – 2011. – № 6. – С. 26-30.
48.Лазарев А.Ф., Авдалян А.М. Индивидуальный прогноз при лейомиосаркоме тела матки I и II стадии (по критериям FIGO): комбинированная биомолекулярная и клинико-морфологическая модель 10-летней выживаемости // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – № 5 (47). – С. 29-34.
49.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Круглова Н.М. Гиразная активность (по уровню Topoisomerase IIб) и количество клеток в S-фазе клеточного цикла (по данным бромдезоксиуридиновой (BrdU) метки) в лейомиосаркоме тела матки // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 3. – С. 28-35.
50.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Круглова Н.М. Лейомиосаркома тела матки с большим количеством многоядерных клеток: клинико – морфологические и биомолекулярные характеристики, прогноз и проблемы классификации // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 6. – С. 13-17.
51.Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Брюханов В.М., Черданцева Т.М., Авдалян А.М., Лубенников В.А. Тучные клетки и опухолевый рост // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – № 4 (46). – С. 59-63.
52.Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Экспрессия рецепторов половых гормонов в лейомиоме с неясным злокачественным потенциалом и лейомиосаркоме тела матки: дифференциальная диагностика, прогностическая значимость // Вопросы онкологии. – 2011. –№ 6. – С. 742-747.
53.Авдалян А.М, Лазарев А.Ф., Круглова Н.М. Молекулярно-биологические параметры и прогноз лейомиосаркомы тела матки с большим количеством многоядерных клеток // Российский онкологический журнал. – 2012. – № 1. – С. 23-28.
54.Avdalyan A., Lazarev A., Bobrov I., Klimatchev V. Prognostic Value of Microvessel Density in Tumor and Peritumoral Area as Evaluated by CD31 Protein Expression and Argyrophilic Nucleolar Organizer Region Count in Endothelial Cells in Uterine Leiomyosarcoma. // Sarcoma. - Volume 2012, Article ID 594512, 12 pages doi:10.1155/2012/594512
55.Авдалян А. М., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. Молекулярно-биологические параметры и прогноз лейомиосаркомы тела матки с большим количеством многоядерных клеток // Онкология. Журнал им. П.А.Герцена. – 2012. – № 1. – С. 24-27.
56.Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией плоскоклеточного рака легкого // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – Т. 156, № 7. – С. 93-97.