Навроцкий Максим Борисович

• На основе знания структурных параметров биологической мишени, анализа и модификации структур известных ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 создан комплекс подходов к направленному конструированию производных 6-бензилпиримидин-4(3 Н)-она, использующих принципы биоизостерической замены и трехмерного фармакофорного подобия для оптимизации структуры соединений-лидеров.
• Предложенные пути рационального создания новых производных 6-бензилпиримидин-4(3 Н)-она, основанные на изменении баланса между липофильными (асимметричное замещение экзоциклического гетероатома при С² пиримидинового гетероцикла) и электростатическими (введение атома азота при и пептидная группа пиримидинонового цикла и фенильный фрагмент, содержащий электроноакцепторные заместители) взаимодействиями с аллостерическим участком изоферментов обратной транскриптазы ВИЧ-1, позволили получить истинные мультитаргетные ННИОТ второго поколения.
• Впервые предложенные, в рамках модели индуцированного соответствия, пути направленного изменения конформационной подвижности молекул с предусмотренной системой контролируемых конформационных подгонок (относительно свободно вращающаяся (С₂-С₃)-алкил(метил)аминогруппа при С² пиримидинового гетероцикла, а,5-диметилирование, ограничивающее подвижность бензильного радикала, относительно пиримидинового цикла, и асимметричное/симметричное 2,6-дизамещение бензольного кольца) обеспечили полученным веществам эффективное лигирование с ревертазами ВИЧ.
• В ходе биологических исследований в условиях острого эксперимента, с использованием энзиматических и клеточных моделей, впервые показана высокая вирусингибирующая и противоревертазная активность полученных соединений, проявляющаяся в наномолярном и пикомолярном диапазоне концентраций.
• С использованием фундаментальных методов математической химии, в частности - молекулярного докинга, впервые оценены возможности взаимодействия полученных производных 6-бензилпиримидин-4(ЗЯ)-она с изоферментами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и рационализированы наблюдающиеся связи химической структуры и биологической активности в этом ряду веществ.
• Впервые определены и обоснованы способы региоселективной С²-функционализации замещенных пиримидин-4(ЗЯ)-онов в основных средах, составляющие основу направленного конструирования высокоактивных анти-ВИЧ-1 агентов.

1. Синтез и биологическая активность новых производных 6-бензилизоцитозина: ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы / В.Т. Валуев-Эллистон, А.В. Иванов, Б.С. Орлинсон, Е.Н. Герасимов, Л.Л. Брунилина, С.Н. Кочетков, И.А. Новаков, М.Б. Навроцкий // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, №4. - С. 101-105.

2. 2-(Alkyl/Aryl)Amino-6-Benzylpyrimidin-4(3#)-ones as Inhibitors of Wild-Type and Mutant HIV-1: Enantioselectivity Studies / D. Rotili, A. Samuele, D. Tarantino, R. Ragno,1. Musmuca, F. Ballante, G. Botta, L. Morera, M. Pierini, R. Cirilli, M.B. Nawrozkij, E. Gonzalez, B. Clotet, M. Artico, J.A. Esté, G. Maga, A. Mai // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55, №7. - С 3558-3562. - Англ.

3.Одноклассовый подход: модели для виртуального скрининга ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 на основе концепции непрерывных молекулярных полей / П. В. Карпов, И. И. Баскин, Н. И. Жохова, М. Б. Навроцкий, А. Н. Зефиров, А. С. Яблоков, И. А. Новаков, Н. С. Зефиров // Известия РАН, Серия Химическая. - 2011. - №11. - С. 2371-2377.

4.Diarylpyrimidine-Dihydrobenzyloxopyrimidine Hybrids: New, Wide-Spectrum Anti-HIV-1 Agents Active at (Sub)-Nanomolar Level / D. Rotili, D. Tarantino, M. Artico, M.B. Nawrozkij, E. Gonzalez-Ortega, B. Clotet, A. Samuele, J.A. Esté, G. Maga, A. Mai // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54, № 8. - С 3091-3096.- Англ.

5.Усовершенствованный синтез #-(3-фенилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-#-этиламина гидрохлорида (фенкамфамина) / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, А.С. Еремийчук, С.А. Думлер, Е.А. Гордеева // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 7. - С. 41-43.

6.Взаимодействие 5-метил-6-(2-тиенилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она с а и р-хлоралкилсульфидами / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, Л.Л. Брунилина, Е.Н. Герасимов // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47, вып. 2. -С. 318-320.

7.Синтез новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалогенбензил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(ЗЯ)-она и особенности их окисления / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, А.С. Еремийчук, Л.Л. Брунилина, Е.А. Гордеева, Е.Н. Герасимов // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46, вып. 11. - С. 1684-1687.

8.О специфике взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она с иодметаном и алкил(хлорметил)сульфидами / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, А. Маи, М. Артико, Д. Ротили, А.С. Еремийчук, Е.А. Гордеева, Л.Л. Брунилина, Х. Эсте // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 2. - С. 248-254.

9.Направленный стереоселективный синтез 2-замещённых производных 6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(ЗЯ)-она / A. Mai, M. Artico, D. Rotili, И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, А.С. Еремийчук, Е.А. Гордеева // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45, вып. 10. - С. 1546-1549.

10.Взаимодействие 6-бензил-5-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(ЗЯ)-она с жирно-ароматическими аминами / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, A. Mai, M. Artico, D. Rotili, М.Б. Навроцкий, Е.А. Гордеева, Е.Н. Савельев // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45, вып. 5. - С. 786-789.

11.Новаков, И.А. Синтез новых производных 6-(1-адамантилметил)-4(ЗЯ> пиримидинона / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45, вып. 2. - С. 325-326.

12.Эффективный твердофазный синтез производных изоцитозина / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, Е.А. Гордеева, Е.Н. Савельев, Е.Н. Герасимов // Химия гетероциклических соединений / Латвийский ин-т орг. синтеза. -2009. - № 11. -С. 1697-1701.

13.Синтез бициклических диаминов - перспективных мономеров для полиимидов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, Е.А. Потаенкова, С.А. Гуцол // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 6 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. -Волгоград, 2009. - № 2. - C. 43-46.

14.5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1-Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure - Activity Relationship Profile / M.B. Nawrozkij, D. Rotili, D. Tarantino, G. Botta, A. S. Eremiychuk, I. Musmuca, R. Ragno, A. Samuele, S. Zanoli, M. Armand-Ug n, I. Clotet-Codina, I.A. Novakov, B.S. Orlinson, G. Maga, J. A. Esté, M. Artico, A. Mai // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51, № 15. - C. 4641-4652.- Англ.

15.Исследование взаимодействия синглетного дифторкарбена с производными 6-метилпиримидин-4(3Н)-она / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева, М.Б. Навроцкий, Е.С. Титова, С.В. Кудашев // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, вып. 5. - C. 828-829.

16.Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains / A. Mai, M. Artico, D. Rotili, D. Tarantino, I. Clotet-Codina, M. Armand-Ug n, R. Ragno, S. Simeoni, G. Sbardella, M.B. Nawrozkij, A. Samuele, G. Maga, J.A. Esté // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50, No. 22. -C. 5412-5424.- Англ.

17.Синтез новых N2-адамантилпроизводных 2-амино-6-метил-4(3Н)-пиримидинона -потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, Е.Н. Савельев, Г.А. Новикова // Химия гетероциклических соединений. - 2006. - №10. - C. 1541-1544.

18.Новаков, И.А. Особенности реакции галогенирования 2-замещенных 6-бензгидрил-4(3Н)-пиримидинонов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // Химия гетероциклических соединений. - 2006. - №9. - C. 1418-1420.

19.Синтез и исследование новых 2-[(1-адамантил)алкил]амино-6-метил-4(3Н)-пиримидинонов - перспективных иммуномодулирующих агентов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, Е.Н. Савельев // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: межвуз. сб. науч. статей / ВолгГТУ. - Волгоград, 2005. - Вып.2, №1. - C. 17-19.

20.Новаков, И.А. Десульфуризация 2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинонов оксиранами и 2-галогенацетонитрилами / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // Журнал органической химии / РАН. - 2005. - Т.41, вып. 4. - C. 617-619.

21.Новаков, И.А. Об особенностях протекания реакции галогенирования 6-бензгидрил-4(3Н)-пиримидинонов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: межвуз. сб. науч. статей / ВолгГТУ. - Волгоград, 2005. -Вып.2, №1. - C. 19-21.

22.Навроцкий, М.Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-[(2-фталимидоэтил)тио]-4(3Н)-пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 9. - C. 16-17.

23.Навроцкий, М.Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 6-(арилметил)-2-[(циклогексилметил)тио]-4(3Н)-пиримидинона и 6-(арилметил)-2-{[(метилтио)метил]тио}-4(3H)-пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 9. - C. 16-18.

24.Исследование взаимодействия 1-нитро-2-(3-нитрофенил)этена и 1-нитро-2-(4-нитрофенил)этена с циклопентадиеном / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, Е.А. Потаенкова // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сборник науч. статей / ВолгГТУ. - Волгоград, 2004. - Вып.1, №2. - C. 41-44.

25.Исследование взаимодействия п- и м-нитробензальдегида с нитрометаном / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, Е.А. Потаенкова // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сборник науч. статей / ВолгГТУ. - Волгоград, 2004. - Вып.1, №2. - С. 44-48.

26. Навроцкий, М.Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(ЗЯ)-пиримидинонов / М.Б. Навроцкий // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 9. - С. 22-24.

Патенты

1. Пат. 2435758 Российская Федерация, МПК С 07 D 213/79. Способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пропановой кислоты / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Е.Н. Герасимов, А.С. Яблоков, Е.А. Шинкаренко; ВолгГТУ.- 2011.

2.Пат. 2412154 Российская Федерация, МПК 7 С 07 С 69/738, 69/716, 67/32, 67/24. Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий, Л.Л. Брунилина; ВолгГТУ. - 2011.

3.Пат. 2405766 Российская Федерация, МПК С 07 С 209/34, 211/41, В 01 J 25/00. Способ получения производных 2-(аминометил)-3-фенилбицикло[2.2.1]гептана / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, Е.А. Потаенкова, Е.Н. Савельев, М.Б. Навроцкий, С.А. Гуцол; ВолгГТУ. - 2010.

4.Пат. 2334740 Российская Федерация, МПК С 07 D 213/30. Способ получения а-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, А.С. Еремийчук, Е.А. Гордеева; ВолгГТУ. - 2008.

5.Пат. 2307826 Российская Федерация, МПК С 07 С 209/34, 211/41, В 01 J 25/00. Способ получения #-(3-фенил-2-норкамфанил)-#-этиламина гидрохлорида / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, Р.В. Брунилин, М.Б. Навроцкий, А.С. Еремийчук; ВолгГТУ.- 2007.

6.Пат. 2254328 Российская Федерация, МПК 7 С 07 С 69/738, 69/716, 67/32, 67/24 Способ получения 4-замещенных алкил 3-оксобутаноатов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий; ВолгГТУ. - 2005.

7.Пат.2247720 Российская Федерация, МПК 7 С 07 D 213/30 Способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий; ВолгГТУ. -2005.

8.Пат.2238269 Российская Федерация, МПК 7 С 07 D 239/56 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(ЗЯ)-пиримидинонов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий; ВолгГТУ. - 2004.

9.Пат.2212406 Российская Федерация, МПК 7 С 07 D 239/54 Способ получения 6-замещенных урацилов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий; ВолгГТУ. -2003.