Научная тема: «НОВЫЕ ПОДХОДЫ В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХЛОРИНОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРОФИЛЛА А»
Специальность: 02.00.03
Год: 2012
Отрасль науки: Химические науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
На основе анализа литературных данных и систематического изучения химических превращений с участием основных реакционных центров производных хлорофилла а предложены новые эффективные подходы направленного синтеза полифункциональных хлоринов с заданными свойствами. Показано, что экзоцикл метилфеофорбида а может выступать в качестве метиленовой компоненты в реакциях аминометилирования по Манниху и гидроксиметилирования по Толленсу и выявлены основные особенности стереохимии этих реакций. Показано, что при действии бис(N,N-диметиламино)метана в присутствии уксусной кислоты происходит аминометилирование метилфеофорбида а по положению 13(2) экзоцикла и внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина е6 и форбиновых производных хлорофилла а. Установлено, что изомеризация 13(2)-(диметиламинометил)-метилфеофорбида а при действии уксусной кислоты или при нагревании приводит к неописанному ранее производному хлорина е6 с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15. Показано, что данное соединение может быть получено действием бис(N,N-диметиламино)метана на метилфеофорбида а без промежуточного образования 13(2)-диметиламинометильного производного. Установлено, что при взаимодействии метилфеорбида а с первичными и вторичными аминами в реакциях участвует экзоцикл метилфеофорбида а, причем, помимо описанного в литературе размыкания экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидных производных хлорина е6, может происходить амидирование сложноэфирной группы экзоцикла. Выявлены основные факторы, определяющие направление взаимодействия и возможность размыкания экзоцикла и амидирования его сложноэфирной группы, особенности протекания этих реакций и строения образующихся продуктов. На основе анализа полученных в настоящей работе и описанных в литературе результатов по химическим превращениям метилфеофорбида а и его производных предложены эффективные пути использования реакций для целенаправленной модификации заместителей макроцикла природных хлоринов и внедрения на периферию хлоринового макроцила фрагментов заданного строения. С использованием реакций экзоцикла и других реакционных центров (прежде всего, винильной группы и фрагмента пропионовой кислоты в положении 17) синтезирован ряд дикатионных, галогенсодержащих, полигидрокси- и полиаминохлоринов. Кроме того, осуществлено внедрение на периферию хлоринового макроцикла одного и двух борных полиэдров, конъюгирование хлориновых и терпенофенольных фрагментов, синтез ряда димерных и тримерных хлоринов, а также формирование макроцикла, образованного хлориновым и изостевиольными фрагментами.
Список опубликованных работ
Статьи:

1. Belykh D.V., Karmanova L.P., Spirikhin L.V., Kutchin A.V. Synthesis of chlorin e6 amide derivatives // Mendeleev Commun. 2002. Vol.12. No.2. Р.77–78.

2. Белых Д.В., Николаева О.А., Агеева Т.А., Вершинина И.А., Карманова Л.П., Кучин А.В. Спектральные характеристики производных хлорофилла и их иммобилизатов // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2004. Т.47. №5. С.102–106.

3. Королева А.А., Карманова Л.П., Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез пренилированных производных хлорина e6 // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006.Т. 49. №6. С.73–76.

4. Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V. Synthesis of the conjugate of ortho-isobornylphenol with pheophorbide (a) // Mendeleev Commun. 2006. Vol.16. No.6. Р.316–317.

5. Тулаева Л.А., Белых Д.В., Яковлева Н.М., Селькова И.А., Рочева А.В., Кучин А.В. Синтез и исследование производных хлорофилла, содержащих свободную карбоксильную группу // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т.49. №4. С.82–87.

6. Кучин А.В., Ольшевская В.А., Мальшакова М.В., Белых Д.В., Петровский П.В., Иванов О.Г., Штиль А.А., Калинин В.Н. Новые карборановые производные хлорина е6 // Доклады академии наук. 2006. Т.409. №4. С.493–496.

7. Белых Д.В., Карманова Л.П., Спирихин Л.В., Кучин А.В. Синтез амидных производных хлорина е6 // Журнал органической химии. 2007. Т.43. Вып.1. С.120–128.

8. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой // Химия природных соединений. 2007. №2. С.163–166.

9. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. Никелевые комплексы производных хлорофилла // Журнал общей химии. 2007. Т.77. №7. С.1218–1225.

10. Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Белых Д.В., Кучин А.В. Простой синтез терпенофенол-хлоринового конъюгата с амидной связью // Химия природных соединений. 2007. №6. С.561–563.

11. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kutchin A.V. Unexpected transformations of methylpheophorbide а under the action of bis(N,N-dimethylamino)methane // Mendeleev Commun. 2007. Vo.17. No.6. P.340–342.

12. Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез конъюгатов изоборнилфенолов с природными хлоринами // Химия природных соединений. 2008. №5. C.484–487.

13. Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорбида а и его аналогов // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. Т.16. №3. С.617–629.

14. Ol´shevskaya V.A., Nikitina R.G., Savchenko A.N., Malshakova M.V., Vinogradov A.M., Golovina G.V., Belykh D.V., Kutchin A.V., Kaplan M.A., Kalinin V.N., Kuzmin V.A., Shtil A.A. Novel boronated chlorin e6-based photosensitizers: Synthesis, binding to albumin and antitumour efficacy // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2009. Vol.17. No.3. P.1297–1306.

15. Кучин А.В., Мальшаковa М.В., Белых Д.В., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Синтез борированных производных хлорина е6 с амидной связью // Доклады академии наук. 2009. Т.425. №6. С.769–772.

16. Мальшаковa М.В., Корочкина М.Г., Белых Д.В., Катаев В.Е., Кучин А.В. Синтез конъюгатов на основе хлориновых и изостевиольных строительных блоков // Химия природных соединений. 2009. №2. C.165–169.

17. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Груздев И.В., Кучин А.В. Превращения экзоцикла метилфеофорбида а под действием бис(N,N-диметиламино)метана // Журнал органической химии. 2009. Т.45. №3. C.461–496.

18. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kodess M.I., Kutchin A.V. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2009. Vol.13. No.8–9. P.949–956.

19. Белых Д.В., Копылов Е.А., Груздев И.В., Кучин А.В. Раскрытие экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов как одностадийный метод внедрения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла // Журнал органической химии. 2010. Т.46. №4. C.584–592.

20. Белых Д.В., Буравлев Е.В., Слепухин П.А., Кучин А.В. Атропоизомерия 13-N,N-диметиламида-15,17-диметилового эфира хлорина е6 по данным РСА, спектроскопии ЯМР 1Н и ВЭЖХ // Журнал общей химии. 2010. Т.80. №11. С.1919–1923.

21. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kuchin A.V. Aminomethylation of chlorophyll a phorbine derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane // Macroheterocycles. 2010. Vol.3. No.2–3. P.145–149.

22. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Худяев В.М., Кучин А.В. Синтез ди- и тримерных хлоринов с амидной связью без использования активирующих агентов // Доклады академии наук. 2011. Т.436. №4. С.483–485.

23. Белых Д.В., Пушкарева Е.И. Амидирование сложноэфирной группы метилфеофорбида а стерически незатрудненными первичными и вторичными алифатическими аминами // Журнал общей химии. 2011. Т.81. №6. С.1023–1028.

24. Белых Д.В., Буравлев Е.В., Мальшакова М.В., Паршукова Н.Н., Копылов Е.А., Груздев И.В., Кучин А.В. Взаимодействие метилфеофорбидов d и b с аминами // Химия природных соединений. 2011. №1. С.77–81.

25. Белых Д.В., Матвеев Ю.С., Тарабукина И.C., Кучин А.В. Взаимодействие метилфеофорбида а с ацетилацетонатом никеля при ультразвуковом облучении // Химия растительного сырья. 2011. №1. С.101–103.

26. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Юдина Ю.А., Завадская К.А., Худяев В.М., Кучин А.В. Синтез потенциальных противоопухолевых агентов – димерных и тримерных хлоринов – на основе метилфеофорбида а // Изв. АН. Сер. хим. 2011. №4. С.705–714.

27. Belykh, D.V., Nikiforov A.V. Manniсh Reaction with the Exocycle of Methylpheophorbide a // Macroheterocycles. 2011. Vol.4. No1. P. 34–36.

28. Belykh D.V., Mal’shakova M.V., Korochkina M.G., Kataev V.E., Kuchin A.V. First macrocycle based on chlorin and Isosteviol structural elements // Chemistry of Natural Compounds. 2011. V. 47. No. 4. P. 612–614.

Патенты:

1. Кучин А.В., Карманова Л.П., Белых Д.В., Способ получения метилового эфира феофорбида (а) // Патент РФ № 2180342. Опубл. 10.03.2002.

2. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Кучин А.В. Способ синтеза ди- и три-аминохлоринов // Патент РФ № 2304583. Опубл. 20.08.2007.

3. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами // Патент РФ № 2310658. Опубл. 20.11.2007.

4. Белых Д.В., Кучин А.В., Тарабукина И.С. Способ синтеза производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами // Патент РФ № 2337103. Опубл. 27.10.2008.