- Гистиоцитарные пролиферативные расстройства - гистиоцитозы - группа фенотипически родственных заболеваний, в основе которых лежит спектр врожденных либо приобретенных молекулярных дефектов, ведущих к аномальной пролиферации и регуляции функциональной активности клеток гистиоцитарного ряда. Новые данные о биологии гистиоцитозов диктуют необходимость разработки комплексного алгоритма диагностики, дифференцированной тактики терапии и диспансерного наблюдения пациентов с гистиоцитозами.
- Мутации в гене UNC13D являются наиболее распространенным генетическим дефектом в популяции российских пациентов с ПГЛГ. Частота выявления мутаций в гене UNC13D составила 54%. Распространенность этих мутаций в исследованной группе обусловлена «эффектом основателя» - персистенцией в популяции мутаций c.2346_2349del и c.3037insG. Исследование гена UNC13D рекомендуется в качестве первого этапа молекулярно-генетической диагностики ПГЛГ в России.
- Единственным методом терапии, обеспечивающим долгосрочную выживаемость пациентов с ПГЛГ, является ТГСК. 5-летняя рОВ в группе ПГЛГ составляет 37±14 % при выполнении ТГСК, 0±0% при выполнении только ИСТ, р = 0,0005. Неудачи ТГСК обусловлены высокой трансплантационной смертностью, рTRM = 54±15%, Идентификация и выбор донора являются приоритетными задачами наравне с генетической верификацией диагноза и началом иммуносупрессивной терапии. ТГСК должна быть выполнена не позднее 4 месяцев от начала ИСТ, так как частота реактивации заболевания составляет 95%, медиана реактивации - 5 месяцев.
- Молекулярно-генетическое исследование генов PTPN11, NRAS, KRAS и CBL позволяет верифицировать диагноз у 70% пациентов с ЮММЛ. Относительная частота различных генетических дефектов составляет: PTPN11 - 35%, NRAS - 14%, CBL - 13%, KRAS - 11%. Стратификация пациентов на основании генетического варианта ЮММЛ (мутации в генах RAS и CBL), возраста манифестации (< 1 года) и содержания фетального гемоглобина (HbF) (< 10%) позволяет выделить прогностически благоприятную группу, не нуждающуюся в выполнении ТГСК в первой линии терапии. Пациентам этой группы показано проведение ДТ 13-RA + AraC, 5-летняя рОВ при проведении ДТ составляет 75±15%.
- Пациенты группы высокого риска и пациенты, не ответившие на терапию 13-RA + AraC, нуждаются в выполнении ТГСК по витальным показаниям не позднее 6 месяцев от установления диагноза. ТГСК должна быть выполнена независимо от наличия полностью совместимого донора. 5-летняя рОВ при выполнении ТГСК составила 38±13%. Применение флударабина (Flu) в комбинации с бусульфаном (Bu) и мельфаланом (Mel) обеспечивает эквивалентную частоту приживления трансплантата (90% и 60%, р = 0.24) и общую выживаемость (рОВ 47±19% и 33±19%, р = 0.72) в сравнении с стандартным режимом кондиционирования: циклофосфамид (Cy) + Bu + Mel.
- Мутация V600E BRAF выявляется у 24% пациентов с ГКЛ и, вероятно, принимает участие в патогенезе заболевания. Значимой корреляции статуса BRAF с клиническими и лабораторными проявлениями заболевания не выявлено. Мутация V600E BRAF потенциально является диагностическим маркером и терапевтической мишенью у пациентов с ГКЛ.
- Комбинированная ХТ 2-Сda и AraC является эффективным методом лечения мультисистемного ГКЛ, резистентного к стандартной терапии, рОВ = 66±19%. Применение 2-Сda и AraC в терапии первой линии МСОР+ ГКЛ более эффективно в сравнении со стандартной терапией. Частота достижения полных ответов составила 100% vs. 33%, рБСВ = 88±9% vs 40±11%, частота формирования перманентных осложнений, 66% vs 0%. Достоверных различий рОВ не выявлено, что обусловлено высокой эффективностью терапии второй линии. Применение ВХТ 2-Сda + AraC ассоциировано с выраженной миелосупрессией и иммуносупрессией и высоким риском развития инфекционных осложнений. Характер иммуносупрессии определяет спектр инфекций, включающий вирусные инфекции и инфекции вакцинальным штаммом M.bovis.
2)О.В.Горонкова, А.А.Масчан, Е.В.Сунцова, Л.И. Жарикова, Г.Г.Солопова, Д.Д.Байдильдина, Л.А.Хачатрян, М.А.Масчан, Д.Н.Балашов, О.В.Макарова. «Эффективность и безопасность вориконазола в лечении инвазивных грибковых инфекций и эмпирической терапии фебрильной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологиионкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005, том 4, №3: с.87-94
3)M.Maschan, G.Novichkova, E.Suntsova, L.Zharikova, O.Goronkova, D.Baidildina, L.Khachatryan, and A.Maschan 2-Chlordeoxyadenosine and intermediate-dose cytosine arabinoside combination therapy for high-risk langerhans cell histiocytosis Pediatric Blood & Cancer 2006.-V.46 . - Issue 3 . стр. 392– 405.
4)Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Дышлевая З.М., Трахтман П.Е., Шелихова Л.Н., Скворцова Ю.В., Шипицына И.П., Курникова Е.Е., Пашко Ю.В., Благонравова О.Л., Персианцева М.И., Масчан М.А., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Бологов А.А., Масчан А.А., Румянцев А.Г.. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Опыт Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии на базе Российской детской клинической больницы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006, т 6, №4, 29-38.
5)Новичкова Г.А., Минков М., Масчан М.А., Чернов В.М. Гл. 45. Гистоиоцитозы В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. М.А. Волковой. - М.: Медицина. - 2007. - С. 891-912.
6)Л.А.Хачатрян, Е.В.Самочатова, М.А.Масчан, Д.Д.Байдильдина, Г.Г.Солопова, А.А.Масчан. «Результаты терапии ювенильного миеломоноцитарного лейкоза у детей». Сборник материалов ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,Москва , 14-18 апреля 2008: с.423
7)N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan Six new mutations in UNC13D gene in Russian patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet.– 2008. – V.16. – suppl 2. – p.247.
8)Л.А.Хачатрян, М.А.Масчан, Е.В.Самочатова, М.М.Шнейдер, Д.Д. Байдильдина, Г.Г.Солопова, Е.В.Сунцова, Л.И.Жарикова, У.Н.Петрова, В.В.Синицына, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Дифференцировочная терапия с использованием 13-цис-ретиноевой кислоты и низких доз цитозин-арабинозида у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. Онкогематолгия 2008, №1-2, стр. 34-38
9) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan Mutations in UNC13D gene are the most frequent cause of FHL in a group of Russian patients. Pediatric Blood &Cancer \ 2009.- V.53.- Issue 4. стр.685–697.
10)M.Maschan, G.Novichkova, D.Baidildina, L.Khachatryan, V.Sinizina, G.Solopova, U.Petrova, A.Maschan Up-front 2-Chlordeoxyadenosine-based combination chemotherapy in high-risk LCH: early results of pilot trial Pediatric Blood & Cancer 2009.-V. 53 .- Issue 4. стр. – 685-697.
11)N.V.Poltavets, M.A.Maschan, I.G.Sermyagina, A.V.Polyakov, I.V.Kondratenko, A.A.Maschan, G.A.Novichkova Four SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in Russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome // Europ. J. Hum. Genet. - 2009. -V.17. - suppl 2. - стр.347.
12)N.V.Poltavets, M.A.Maschan, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko,G.A. Novichkova, A.A.Maschan, A.V.Polyakov Five SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) Сборник материалов 25-й конференции международной группы по изучению гистиоцитозов (The Histiocyte society), 2009 год, стр.43.
13)M.A.Maschan, N.V. Poltavets, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan, A.V.Polyakov RAB27 mutations not detected in russian patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative syndrome. Сборник материалов 25-й конференции международной группы по изучению гистиоцитозов (The Histiocyte society), 2009 год, стр. 57.
14)G.Solopova, D.Baidildina, E.Suntsova, O.Goronkova, U.Petrova, I.Kalinina, L.Khachatryan, V.Sinizina, G.Novichkova, A.Maschan, M.Maschan Front-line therapy of high-risk Langerhans cell histiocytosis with 2-Chlordeoxyadenosine and cytosine arabinoside: an update of a single center experience Pediatric Blood & Cancer 2010.-V. 55 .- Issue 5. стр. 880.
15)N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan STXBP2 mutations are not detected in group of Russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet.– 2010 - V.18. – suppl.1. - p.317.
16)Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А. (2010) Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) в группе Российских больных // Молекулярная генетика – 2010 -№ 2. - стр.143.
17)М.А.Масчан, Г.А.Новичкова Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Вопросы современной педиатрии 2009, том 8, №3, стр. 66-75
18)Г.Г. Солопова, Д.Д. Байдильдина, Л.И. Жарикова, И.И. Калинина, У.Н. Петрова, Е.В. Сунцова, О.В. Горонкова, Л.А. Хачатрян, В.В. Синицина, Г.А. Новичкова, А.А.Масчан, М.А.Масчан Применение 2-хлордезоксиаденозина в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей Онкогематолгия 2010 год №3, стр. 8-15
19)Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В. (2010) Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных Медицинская генетика, 2010, №3, стр.26-33
20)Grunewald TG, Damke L, Maschan M, Petrova U, Surianinova O, Esipenko A, Konovalov D, Behrends U, Schiessl J, Wцrtler K, Burdach S, von Luettichau I. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol. 2010, 21(8):1733-4.
21)Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp MS, Schuster FR, Weissinger EM, Mohty M, Or R, Maschan M, Schumm M, Hamprecht K, Handgretinger R, Lang P, Einsele H. Adoptive transfer of pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4360-7.
22)Maschan AA, Khachatrian LA, Solopova GG, Ossipova EY, Baidun LV, Dmitrieva SV, Maschan MA, Resnik IB. Development of T-cell acute lymphoblastic leukemia in a patient in very long-lasting complete remission of juvenile myelomonocytic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2011 Jan;33(1): стр. 32-4.
23)М.А.Масчан, Н.В.Полтавец, Ю.В.Скворцова, Д.А.Шашелева, П.Е.Трахтман, Д.Н.Балашов, Е.В.Скоробогатова, Е.В.Сунцова, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, том 10, № 1, стр 6-14.
24)М.А.Масчан, Л.А Хачатрян., Ю.В.Скворцова, Е.Е.Курникова, Д.А.Шашелева, В.О.Бобрынина,, Д.Н.Балашов, Е.В.Скоробогатова, Д.Д.Байдильдина, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы Онкогематолгия 2011, №1, стр. 45-56.
25)М.А.Масчан, Н.В.Полтавец, Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии, Педиатрическая фармакология, 2011, том 8, № 2, стр 15-21.