Шадрина Мария Игоревна

1. Разработан быстрый и эффективный метод выявления делеций и дупликаций экзонов 1-12 в гене PARK2 и мультипликаций гена SNCA на основе ПЦР в реальном времени и технологии TaqMan. Данный метод пригоден для массового скрининга больных на мутации с изменением копийности в генах PARK2 и SNCA.
2. При проведении анализа мутаций с изменением копийности в генах PARK2 и SNCA впервые было показано, что делеции и дупликации экзонов гена PARK2 вносят существенный вклад в развитие спорадической формы болезни Паркинсона в российской популяции. Обнаружено, что у людей, имеющих делеции и дупликации, риск развития заболевания повышен в 8,53 раза (95%ДИ=1,14-63,52; p=0,0095) Вероятность развития спорадической формы болезни Паркинсона в раннем возрасте у людей, имеющих мутации с изменением копийности экзонов гена PARK2, повышена в 13,95 раза (95%ДИ=1,85-105,96; р=0,0004). Получено подтверждение гипотезы о том, что данный тип мутаций в гене PARK2 в гетерозиготном состоянии влияют на риск развития заболевания.
3. Впервые установлено, ген PARK2 отвечает за часть фенотипической вариабельности болезни Паркинсона в российской популяции. Показано, что наличие делеций и/или дупликаций экзонов в гене PARK2 способствует существенному снижению возраста клинического дебюта болезни Паркинсона (на 9 лет), развитию дистонии и симметричному протеканию заболевания.
4. Впервые обнаружено, что ген РОМС вовлечен в патогенез болезни Паркинсона. Показано, что наличие аллеля Т по полиморфизмам rs28930368 и rs2071345 гена РОМС повышает риск развития заболевания в 5,01 раза (95%ДИ= 1,05-23,83; р =0,03) и приводит к развитию клинического фенотипа с преобладанием мышечной ригидности.
5. Впервые показано, что ген WFS1 вовлечен в патогенез болезни Паркинсона. Обнаружено, что наличие аллеля Т по полиморфизму rs 1801211 гена WFS1 повышает риск развития заболевания в 2,34 раза (95%ДИ=1,29-4,24; р=0,005).
6. Впервые выявлена ассоциация полиморфизма rs2736990 (С/Т) в гене SNCA с риском развития спорадической формы болезни Паркинсона для российской популяции. Показано, что носительство аллеля С по данному полиморфизму повышает риск развития болезни Паркинсона в 1,75 (95%ДИ= 1,19-2,58; р=0,004).
7. Выявленные нами мутации и однонуклеотидные полиморфизмы в генах PARK2, SNCA, РОМС и WFS1 в дальнейшем могут быть включены в панель маркеров для определения индивидуального риска развития болезни Паркинсона.
8. Впервые проведено изучение относительных уровней экспрессии генов GSK3B, SNCA, ST13 в периферической крови больных на ранних стадиях развития болезни Паркинсона и показано, что изменение уровня мРНК каждого гена в отдельности не является специфичным для этого заболевания. В то же время совместный анализ относительных уровней экспрессии генов GSK3B, SNCA, ST13 выявил разные паттерны уровней их мРНК в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона, больных церебральным атеросклерозом и у группы пациентов с различными неврологическими заболеваниями. Это говорит о специфическом системном ответе организма на ранних стадиях патологического процесса при болезни Паркинсона. Кроме того, полученные данные указывают на то, что изменения экспрессии генов GSK3B, SNCA, ST13 по отдельности не могут служить биомаркерами для ранних стадий болезни Паркинсона. Однако эти данные позволяют предположить, что совместный анализ количества транскриптов генов GSK3B, SNCA, ST13, а также других генов, вовлечѐнных в патогенез БП, в дальнейшем могут стать основой для создания панели маркеров для диагностики этого заболевания на досимптоматической стадии.

1.Shadrina M.I. Slominsky P.A, Limborska S.A. Molecular mechanisms of pathogenesis of Parkinson´s disease // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. -2010. -V. 281.-P. 229-66.

2.Shadrina MI, Filatova E.V., Karabanov A.V., Slominsky P.A., Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya LA., Limborska S.A. Expression analysis of suppression of tumorigenicity 13 gene in patients with Parkinson´s disease // Neurosci. Lett. -2010. -V. 473. -N. 3. -P. 257-259.

3.Shadrina M.I., Semenova E.V., Slominsky P.A., Bagyeva G.H., Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya LA., Limborska S.A. Effective quantitative realtime polymerase chain reaction analysis of the parkin gene (PARK2) exon 1-12 dosage // ВМС Med. Genet. -2007. -V. 8. -P. 6 (1-7).

4.Shadrina M, Nikopensius Т., Slominsky P., Illarioshkin S., Bagyeva G., Markova E., Ivanova-Smolenskaya I., Kurg A., Limborska S., Metspalu A. Association study of sporadic Parkinson´s disease genetic risk factors in patients from Russia by APEX technology // Neurosci. Lett. -2006. -V. 405. -P. 212-216.

5.Shadrina M.I., Dolotov O.V., Grivennikov I., Slominsky P.A., Andreeva L.A., Inosemtseva L.S., Limborska S.A, Myasoedov N.F. Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticontropic hormone analog // Neuroscie. Lett. -2001. -V. 308. -P. 115-118.

6.Shadrina M. Kolomin Т., Agapova Т., Agniullin Y., Shram S, Slominsky P., Lymborska S., Myasoedov N. Comparison of the Temporary Dynamics of NGF and BDNF Gene Expression in Rat Hippocampus, Frontal Cortex, and Retina Under Semax Action // J. Mol. Neurosci. -2010. -V. 41. -P. 30-35.

7.Semenova E.V., Shadrina M.I Slominsky P.A., Ivanova-Smolenskaya I.A., Bagyeva G.H., Limborska S.A., Illarioshkin S.N. Anaysis of PARK2 gene exon rearrangements in Russian patients with sporadic Parkinson’s disease // Mov. Disord.-2011.

8.Illarioshkin S.N., Shadrina M.I, Slominsky P.A., Bespalova E.V., Zagorovskaya T.B., Bagyeva G.Kh., Markova E.D., Limborska S.A., Ivanova-Smolenskaya LA. A common leucine-rich repeat kinase 2 gene mutation in familial and sporadic Parkinson’s disease in Russia // Eur. J. Neurol. -2007. -V. 14. -P. 413-417.

9.Шадрина М.И., Сломинский П.А. Молекулярная генетика болезни Паркинсона // Генетика. -2006. -Т. 42. -№ 8. -С. 1045-1059.

10Шадрина М.И., Семенова Е.В., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Багыева Г.Х., Маркова Е.Д., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Метод определения делеций и дупликаций в гене паркина с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени // Мед. Генетика. -2006. -№. 2(Приложение). -С. 52-54.

11Шадрина М.И., Иллариошкин С.Н., Багыева Г.Х., Беспалова Е.В., Загоровская Т.Б., Сломинский П.А, Маркова Е.Д., Клюшников С.А., Лимборская С.А., Иванова-Смоленская И.А. РАРОС8-форма болезни Паркинсона: мутационный анализ гена LRRK2 в российской популяции // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2007. -№. 3. -С. 46-50.

12Шадрина М.И., Багыева Г.Х., Иллариошкин С.Н., Семенова Е.Л., Сломинский П.А., Загоровская Т.Б., Маркова Е.Д., Федорова Н.В., Проскокова Т.Н., Лимборская С.А., Иванова-Смоленская И.А. Структурные перестройки в гене паркина (PARK2) у больных с паркинсонизмом молодого возраста // Мед. Генетика. -2006. -№. 12. -С. 22-26.

13 Шадрина М.И., Сломинский П.А. Значение митохондриальной дисфункции и окислительных повреждений в молекулярной патологии болезни Паркинсона // Молекулярная биология. -2008. -Т. 42. -№ 5. -С. 809-819.

14.Багыева Г.Х., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И., Загоровская Т.Б., Маркова Е.Д., Лимборская С.А., Иванова-Смоленская И.А. Сочетание мутаций в локусах PARK2 и PARK8 у пациентки с ранней формой болезни Паркинсона // Неврол. журн. -2007. -№ 2. -С. 15-18.

15.Иллариошкин С.Н., Иванова-Смолненская И.А, Маркова Е.Д., Шадрина М.И., Клюшников С.А., Загоровская Т.Б., Миклина Н.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Молекулярно-генетический анализ наследственных нейродегенеративных заболеваний // Генетика. -2004. -Т. 40. -№ 6. -С. 816-826.

16.Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И., Багыева Г.Х., Загоровская Т.Б., Маркова Е.Д., Карабанов А.В., Полещук В.В., Полевая Е.В., Федорова Н.В., Лимборская С.А, Иванова-Смоленская И.А. Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы // Анн. клин. эксперим. неврол. -2007. -№. 1.-С. 23-31.

17.Семенова Е.В., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Багыева Г.Х., Карабанов А.В., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Анализ дозы гена α-синуклеина при аутосомно-доминантной форме болезни Паркинсона // Генетика. -2009. -Т. 45. -№ 4. -С. 1-3

18.Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Транскраниальная сонография при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2011. -№ 1. -С.49-55.

19.Филатова Е.В., Шадрина М.И, Федотова Е.Ю., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Анализ однонуклеотидного полиморфизма rs415430 в гене WNT3 в российской популяции при болезни Паркинсона // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2011. -№ 2. -С. 3-4.

20.Филатова Е.В., Шадрина М.И., Карабанов А.В., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Экспрессия гена GSK3B в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона // Молекулярная биология. -2011. -Т. 45. -№ 3. -С. 461-465.

Главы из книг

21.Сломинский П.А., Шадрина М.И., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Генетические факторы в патогенезе семейной и спорадической формы болезни Паркинсона: Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты/ Отв.ред. Угрюмов М.В. -М., Наука, 2010. с. 137-153.

22.Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А, Иванова-Смоленская И.А., Багыева Г.Х., Загоровская Т.Б., Полевая Е.В., Шадрина М.И., Федорова Н.В, Лимборская С.А. Генетическая гетерогенность первичного паркинсонизма. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н.Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008: 60-64.

Патенты

23. Шадрина М.И., Семенова Е.В., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Лимборская С.А. «Ген PARK2 и способ диагностики его мутаций», решение о выдаче патента №2010122010/10(031225) от 01.04.2011.

Тезисы устных докладов

24.Shadrina M.I., Slominsky P.A., Illarioshkin S.N., Khusnutdinova E.K., Zherbtsova A.L., Ivanova-Smolenskaya I.A., Limborska S.A. Mutation spectrum of Park2 gene in Parkinson’s disease patients from Russia. XV International Congress of Neuropathology (15-18 September 2003, Turin, Italy), Brain Pathology, 2003, P. S33.

25.Shadrina M., Semenova E., Bagyeva G., Partola M., Illarioshkin S., Nikopensius T., Metspalu A., Limborska S. Genetic markers analysis of sporadic Parkinson’s disease from Russia // IX International Symposium on Mutations in the Genome (23-27 September 2007, Xiamen, China), abstract book, P. 33.

26.Сломинский П.А., Шадрина М.И., Иллариошкин С.Н. Молекулярная патология болезни Паркинсона. IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (11-15 мая 2008 г., Новосибирск, Россия), тезисы докладов, С. 249.

27.Шадрина М.И., Сломинский П.А. Клинико-генетические и экспериментальные исследования молекулярных механизмов болезни Паркинсона. VII Международная конференция «Молекулярная генетика соматических клеток» (22-25 октября 2009г., Звенигород, Россия), Программа и тезисы, С.54

28.Шадрина М.И., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. Болезнь Паркинсона: анализ и поиск генетических факторов. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков (14-18 мая 2010г., Ростов-на-Дону, Россия), Медицинская генетика, 2010, C. 194.

29.Шадрина М.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Геномные маркеры болезни Паркинсона. XXI съезд физиологического общества им. И.П. Павлова (19-25 сентября 2010 г., Калуга, Россия), тезисы докладов, С.738-739.

30.Шадрина М.И., Семенова Е.В., Филатова Е.В., Карабанов А.В., Иллариошкин С.Н. Сломинский П.А. Генетические факторы риска развития спорадической формы болезни Паркинсона. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (17-19 мая 2011 г., Курск, Россия), сборник материалов конференции, С.116/

31.Шадрина М.И., Филатова Е.В., Алиева А.Х., Карабанов А.В., Иллариошкин С.Н. Анализ транскриптома при болезни Паркинсона. Седьмой Международный Междисциплинарный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (3-13 июня 2011 г., Судак, Крым, Украина), тезисы докладов, Р.457

Тезисы стендовых сообщений

32.Semenova E., Shadrina M., Bagyeva G., Moskovskaya S., Slominsky P., Illarioshkin S., Limborska S. Analysis of exon deletions and duplications in PARK2 gene by TaqMan Real-time PCR method in patients with early-onset Parkinson disease from Russia. The European Human Genetics Conference (6-9 May 2006, Amsterdam, Holland), European Journal of Human Genetics, 2006, V. 14, P. 269.

33.Semenova E., Shadrina M., Bagyeva G., Farkhiulina M., Slominsky P., Illarioshkin S., Limborska S. Analysis of the parkin gene (PARK2) exon 1-12 dosage in patients with sporadic Parkinson’s disease from Russia. The European Human Genetics Conference, (16-19 June 2007, Nice, France), European Journal of Human Genetics, 2007, V. 15, P. 219.

34.Semenova E., Shadrina M., Slominsky P., Illarioshkin S., Bagyeva G., Karabanov A., Ivanova-Smolenskaia I., Limborska S. Analysis of the α-synuclein gene dosage in autosomal dominant Parkinson’s disease. The European Human Genetics Conference (23-26 May 2009, Vena, Austria), European Journal of Human Genetics, 2009, V. 17, P. 393.

35.Filatova E.V., Shadrina M.I., Karabanov A.V., Slominsky P.A., Illarioshkin S.N., Limborska S.A. Analysis of point mutations and single nucleotide polymorphisms effects on risk of development of Parkinson’s disease in Russia. The Second World Parkinson Congress (28 September – 1 October 2010, Glasgow, UK), Movement Disorders, 25(3), 2010, P. S616.

36.Филатова Е.В., Шадрина М.И., Карабанов А.В., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Лимборская С.А. «Анализ изменения экспрессии кандидатных генов в крови пациентов с болезнью Паркинсона». Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков (14-18 мая 2010г., Ростов-на-Дону, Россия), Медицинская генетика, 2010, стр. 194.