- Впервые в детской ревматологической практике проведено комплексное исследование эффективности и безопасности новых терапевтических технологий с применением генно-инженерных биологических препаратов (моноклональных антител к CD 20+ В лимфоцитам, рецептору ИЛ6, ингибиторов ФНОα) и пульс-терапии метотрексатом в дозе 50 мг/м2/нед у наиболее тяжелого контингента пациентов с сЮИА. Доказано, что дифференцированное назначение ГИБП и метотрексата в высокой дозе обеспечивает контроль над течением сЮИА, резистентного к мега-дозам глюкокортикоидов и противоревматическим препаратам с другим механизмом действия у 2/3 пациентов.
- Установлено, что выраженность и скорость развития терапевтического эффекта ГИБП (ритуксимаба и тоцилизумаба) и метотрексата в дозе 50 мг/м2/нед у пациентов с сЮИА не равнозначны. Наиболее быстро эффект развивается при применении анти ИЛ6 терапии. У 96% пациентов фебрильная лихорадка купировалась на следующие сутки после инфузии тоцилизумаба. Лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) у 75% больных нормализовалась через 3 мес. Стадия неактивной болезни, ремиссия и восстановление функции суставов зарегистрированы у 25 %, 58% , 90% пациентов через 3 и 6 мес, соответственно. Срок индукции ремиссии болезни у 75 % больных составил 3 (1;5) мес, длительность - 21 (19;23) мес.
- Доказано, что анти В клеточная терапия ритуксимабом высоко эффективна у наиболее тяжелого контингента больных с сЮИА с опасными для жизни системными проявлениями (40%) и выраженной инвалидизацией (80%). Опасные для жизни системные проявления (кардит, серозит, пневмонит) купировались у всех пациентов без назначения преднизолона per os через 3 мес, ремиссия болезни и восстановление функционального статуса зарегистрированы у 55% и 80% пациентов, соответственно через 8 (3;10) мес. Длительность ремиссии без применения ритуксимаба составила 17 (14;21) мес, максимальная - 5 лет.
- Доказано, что пульс-терапия метотрексатом в дозе 50 мг/м2/нед достоверно менее эффективна, чем лечение генно-инженерными биологическими препаратами. Эффект лечения метотрексатом в высокой дозе развивается медленно. Пульс-терапия метотрексатом индуцировала ремиссию болезни длительностью 16 (14;19) мес у 40% пациентов и обеспечила восстановление функции суставов у 60% пациентов в среднем через 8 (4;11) месяцев лечения.
- Установлено, что новые терапевтические технологии с применением ГИБП и пульс-терапии метотрексатом обладают гормонсберегающим эффектом. Достижение контроля над течением заболевания позволило не назначить преднизолон de novo ни одному больному; прекратить внутривенное и внутрисуставное введение глюкокортикоидов у 89% и 85% больных; снизить дозу преднизолона для перорального приема в 2 раза у 75%; и его отменить у 11% пациентов. Достоверно более быстрый и выраженный гормонсберегающий эффект обеспечивают ГИБП. Внутривенные инфузии и внутрисуставные инъекции ГК через 6 месяцев наблюдения прекращены у 100% пациентов, получавших ритуксимаб и тоцилизумаб, и у 72% и 43% - метотрексат в высокой дозе.
- Показано, что лечение метотрексатом в дозе 50 мг/м2/нед, антителами к CD 20+ В лимфоцитам и ИЛ6 относительно хорошо переносится у 40% пациентов с сЮИА. Нежелательные явления проявляются инфузионными реакциями, изменениями лабораторных показателей, инфекционными осложнениями с частотой 1,3, 2,7 и 2,6 на 100 пациенто-лет. Инфузионные реакции достоверно чаще развиваются при применении пульс-терапии метотрексатом и ритуксимаба (1,7, 2,0, 0,1 на 100 пациенто-лет); изменения лабораторных показателей - тоцилизумаба (1,9, 1,2,5,0 на 100 пациенто-лет); инфекционные осложнения - ритуксимаба (2,0, 3,3, 2,4 на 100 пациенто-лет); серьезные инфекционные нежелательные явления - генно-инженерных биологических препаратов (0,3, 0,7, 0,6 на 100 пациенто-лет). Инфекционные и не инфекционные нежелательные явления контролируются этиотропной и патогенетической терапией и не являются причиной отмены препаратов у 99% пациентов.
- Установлено, что переключение на второй противоревматический препарат, в том числе ГИБП с другим механизмом действия, обеспечивает преодоление первичной, вторичной и парциальной неэффективности препарата первого выбора без увеличения частоты нежелательных явлений у 70% пациентов с сЮИА. «Переключение» при первичной и вторичной неэффективности пульс-терапии метотрексатом на ритуксимаб индуцировало ремиссию болезни у 58% больных, с ритуксимаба на тоцилизумаб - у 68%; при парциальной неэффективности ритуксимаба и тоцилизумаба - на ингибиторы ФНОα - у 65% пациентов с сЮИА.
2.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Афонина Е.Ю., Апаева Д.В. Применение комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и метотрексатом у детей с системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита/Материалы X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва. – 2006. – с.96.
3.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Афонина Е.Ю. Апаева Д.В. Оценка эффективности комбинированной терапии циклоспорином А и метотрексатом у детей с системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита/ Материалы XIII российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. – 2006. – с.368.
4.Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Афонина Е.Ю., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чистякова Е.Г. Эффективность внутрисуставного применения бетаметазона у больных ювенильным ревматоидным артритом/ «Вопросы современной педиатрии». - 2006. – т. 5. - №4. – стр.92-95.
5.Валиева С.И., Акулова С.С., Алексеева Е.И., Семикина Е.Л., Бзарова Т.М. Иммунофенотип лейкоцитов крови у больных системным ювенильным ревматоидным артритом на фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии и терапии биологическим агентом ритуксимабом/ Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва. – 2006. – с.4-5.
6.Валиева С.И. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Апаева Д.В. Эффективность комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом при раннем ювенильном ревматоидном артрите/ Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва. – 2006. – с.23-24
7.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Апаева Д.В. Эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». - 2007. – т.6. - №2. - с. 29-34.
8.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Апаева Д.В. Применение комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом/ Материалы XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва. – 2007. – с.117.
9.Валиева С.И., Алексеева Е.И. Исаева К.Б., Гудкова Е.Ю. Чистякова Е.Г. О применении препаратов-дженериков циклоспорина в детской ревматологии/ «Вопросы современной педиатрии». - 2007. – т.6. - №4. - с. 106-112.
10.Валиева С.И., Алексеева Е.И. Бзарова Т.М., Чомахидзе А.М., Исаева К.Б. Опыт применения прокальцитонинового теста для проведения дифференциальной диагностики острой системной воспалительной реакции/ «Вопросы современной педиатрии». – 2007. – т.6. - №6. - с. 130-135.
11.Валиева С.И., Алексеева Е.И. Семикина Е.Л., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Лисицын А.О., Гудкова Е.Ю.Акулова С.С., Копыльцова Е.А. Опыт применения ритуксимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита/ «Вопросы современной педиатрии». - 2008. – т.7. - №3. - с. 79-85.
12.Valieva S.I., Denisova R.V., Alexeeva E.I., Bzarova T.M., Amital H., Akulova S.S., Isayeva K.B., Chomakhidze A.M., Lisitsyn A.O. Efficacy and safety of rituximab in patients with juvenile idiopathic arthritis/ Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR. – Paris. – 2008. – с.69.
13.Valieva S.I., Alexeeva E.I., Bzarova T.M., Isayeva K.B., Chomakhidze A.M. Efficacy and safety of rituximab in patients with juvenile idiopathic arthritis/ Abstract in the 3rd Europaediatrics Congress – Istambul, Turkey. – 2008. – с.133.
14.Valieva S., Alexeeva E., Chomakhidze A., Bzarova T., Isayeva K., Denisova R.V., Lisitsyn A.O., Kozlova A. Procalcitonin in differential diagnostic of systemic inflammatory response syndrome (juvenile rheumatoid arthritis or sepsis)/ Abstract in the 1st Conference Anticipating Changes in Drug Development for Children: Building on Paediatric Rheumatology. – Italy, Genoa. – 2008.
15.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Чомахидзе А.М., Исаева К.Б. Опыт пятнадцатилетнего применения циклоспорина в детской ревматологии/ «Вопросы современной педиатрии». - 2008. – т.7. - №6. - с. 104-118.
16.Валиева С.И., Чомахидзе А.М., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В. Определение количественного уровня прокальцитонина и оценка его динамики у пациента с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». – 2008. – т.7 - №6 - с. 167-173.
17.Валиева С.И., Алексеева Е.И. Апаева Д.В., Бзарова Т.М., Исаева К.Б. Эффективность пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином при тяжелом системном варианте ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии» - 2008 – т.7. - №1. - с. 29-34.
18.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Чомахидзе А.М., Семикина Е.Л., Акулова С.С., Копыльцова Е.А., Лисицын А.О., Денисова Р.В. Гудкова Е.Ю. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». - 2008. – т.7. - №2. - с. 22-29.
19.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Исаева К.Б., Бзарова Т.М., Лисицын А.О., Семикина Е.Л., Копыльцова Е.А. Применение химерных антител к CD20 на В лимфоцитах у больного тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». – 2008. – т.7. - №4. - с. 136-142.
20.Валиева С.И., Бзарова Т.М., Алексеева Е.И., Лисицин А.О. Опыт применения циклоспорина в сочетании с разными режимами введения метотрексата у больной тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». – 2009. – т.8. - №4. - с. 142-150.
21.С.И.Валиева, Е.И. Алексеева, Е.Ю. Гудкова, Т.М. Бзарова, К.Б. Исаева, Р.В. Денисова.
Эффективность применения повторных курсов ритуксимаба у пациента с тяжёлым рефрактерным системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». - 2009. – т.8. - №6. - с. 85-91.
22.Валиева С.И., Исаева К.Б., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Лисицин А.О., Гудкова Е.Ю., Семикина Е.Л., Копыльцова Е.А. Опыт применения ритуксимаба у больного системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии». - 2009 – т.8 - №3 - с. 132-138.
23.S.I. Valieva, E.I. Alexeeva, T.M. Bzarova, H. Amital, E.L. Semikina, S.S. Akulova, E.A. Kopyilcova, K.B. Isayeva, A.M. Chomahidze, A.O. Lisitsin, R.V. Denisova, E.U. Gudkova. Efficacy and Safety of Rituximab retreatment in refractory JIA, Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR. – 2009. - [THU0417].
24.S.I. Valieva, E.I. Alexeeva, A.M. Chomahidze, T.M. Bzarova, K.B. Isayeva, R.V. Denisova, A.O. Lisitsin, E.U. Gudkova. Procalcitonin in differential of systemic inflammatory response syndrome (sJIA or sepsis)/ Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR. – 2009.- [THU0418].
25.Valieva S., Alexeeva E., Bzarova T., Semikina E., Isayeva K., Chomakhidze A., Lisitsyn A., Denisova R., Gudkova E., Akulova S. Efficacy and safety of retreatment by rituximab in juvenile idiopathic arthritis/ Abstract in the 4rd Europaediatrics Congress. – Moscow, Russia. – 2009. – P.21.[R17].
26.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Лисицин А.О. Новые возможности терапии различных вариантов ювенильного артрита моноклональными антителами к рецептору интерлейкина 6/ «Вопросы современной педиатрии». – 2010. – т.9. - №1. - с. 52-61.
27.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Лисицин А.О. Ритуксимаб в педиатрической ревматологии/ «Вопросы современной педиатрии» - 2010. – т.9. - №3. - с. 54-62.
28.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Семикина Е.Л., Исаева К.Б., Лисицин А.О., Денисова Р.В., Чистякова Е.Г., Слепцова Т.В., Митенко Е.В., Копыльцова Е.А., Ходунова Т.В., Гордеева О.Б. Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при нейтропениях, развивающихся на фоне анти-В клеточной и иммуносупрессивной терапии у больных ювенильным ревматодиным артритом/ «Вопросы современной педиатрии». - 2010. – т.9. - №4. - с. 94-100.
29.Валиева С.И., Денисова Р.В., Алексеева Е.И., Лисицин А.О., Бзарова Т.М. Новые возможности в лечении тяжелого системного варианта ювенильного артрита (статья)/ «Вопросы современной педиатрии». – 2010. – т.9. - №4. - с. 160-167.
30.Valieva S., Alekseeva Е., Denisova R., Bsarova T., Isaeva K., Chistyakova E., Sleptsova T., Mitenko E. Idiopathic Arthritis/ International Journal of Biomedicine. – 2011 – 1 (4) -190-198.
31.Valieva S., Alexeeva E., Denisova R., Bzarova T., Isayeva K., Lisitsyn A. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis/ Clinical Rheumatology (USA). – 2011. - Vol 9. - №30. - p.1163-1172.
32.Валиева C.И., Баранов А.А., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Чистякова Е.Г. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии/ «Вопросы современной педиатрии». – 2011. – т.10. - №1. - с. 5-16.
33.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В. Метотрексат – «золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита/ «Вопросы современной педиатрии» - 2011. – т.10. - №1. - с. 42-50.
34.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Чистякова Е.Г., Слепцова Т.В., Митенко Е.В. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом/ «Вопросы современной педиатрии». – 2011. - т.10. - №3. - 24-31.
35.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Митенко Е.В., Слепцова Т.В., Чистякова Е.Г. Сравнительная эффективность ритуксимаба и монотерапии метотрексатом в стандартных дозах у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом (предварительные результаты)/ Вопросы современной педиатрии. — 2012.- 11 (1). - 37–45.
36.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Митенко Е.В., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Слепцова Т.В., Исаева К.Б., Семикина Е.Л., Чистякова Е.Г., Фетисова А.Н. Опыт применения ритуксимаба у больной системным ювенильным идиопатическим артритом/ «Педиатрическая фармакология». - 2012. – Т. 9. - №4. - С.75–80.
37.Valieva S., Baranov A., Alexeeva E., Namazova-Baranova L., Bzarova T., Denisova R., Isaeva K., Chomakhidze A., Chistyakova E., Sleptsova T., Mitenko E., Zelikovich E., Kurilenko G., Semikina E., Anikin A., Stepanchenko A., Taybulatov N., Starikova A., Dvoryakovskiy I., Ryazanov M. Centre Experience at the Scientific-Research Pediatric Centre in the Russian Federation. Глава в книге «Autoimmune Diseases - Contributing Factors, Specific Cases of Autoimmune Diseases, and Stem Cell and Other Therapies» под редакцией James Chan. – Глава 15. - С.357-392.
38.Валиева C.И., Баранов А.А., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Чистякова Е.Г., Чомахидзе А.М., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Митенко Е.В. Блокада рецепторов ИЛ6 – победа над системным ювенильным идиопатическим артритом. Монография под редакцией А.А.Баранова, Е.И.Алексеевой. – Москва. - «ПедиатрЪ». - 2012.
39.Валиева С. И., Алексеева Е. И., Денисова Р. В., Бзарова Т. М., Исаева К.Б., Слепцова Т. В., Митенко Е. В. Тоцилизумаб в лечении системного варианта ювенильного артрита. Материалы ХVI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва. – 2012. - с.14.
40.Valieva S., Alexeeva E., Denisova R., Bzarova T., Isayeva K. Efficacy And Safety Of Rituximab Retreatment In Refractory Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. FRI0338] Scientific abstracts - Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2012 - Berlin, Germany – 2012 – [FRI0338].
41.Valieva S., Alexeeva E., Denisova R., Bzarova T., Isayeva K., Sleptsova T., Mitenko E. Safety And Efficacy Of Tocilizumab Therapy In Children With Systemic Onset Of Juvenile Idiopathic Arthritis. Scientific abstracts/ Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2012. - Berlin, Germany. – 2012. - [THU0302].
42.Valieva S., Alekseeva E., Denisova R., Bsarova T., Isaeva K., Chistyakova E., Sleptsova T., Mitenko E. Safety and efficacy of tocilizumab treatment in children with systemic onset of juvenile idiopathic arthritis (тезис)/ World Congress on Debates and Consensus in Bone, Muscle and Joint Diseases – Barcelona, Spain. – 2012. - №196.
43.Valieva S., Alexeeva E., Denisova R., Bzarova T., Isayeva K. Efficacy of rituximab retreatment in refractory juvenile idiopathic arthritis (тезис)/ World Congress on Debates and Consensus in Bone, Muscle and Joint Diseases. – Barcelona, Spain. – 2012. - №197.
44.Valieva S.I., Alexeeva E.I., Baranov A.A., Denisova R.V., Bzarova T.M., Isaeva K.B., Sleptsova T.V., Mitenko E.V., Taybulatov N.I., Chistyakova E.G. and Fetisova A.N. Retrospective analysis of efficacy and safety of tocilizumab treatment in patients with severe systemic-onset juvenile idiopathic arthritis followed for 12 months/ ISRN Immunology - vol. 2013. - Article ID 548312. - 8 pages. - 2013. doi:10.1155/2013/548312.
45.Валиева С.И., Баранов А.А., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Е.В. Митенко, Е.Г. Чистякова, А.Н. Фетисова А.Н. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом: 12 месяцев наблюдения/ «Вопросы современной педиатрии». - 2013. - 12 (2). - 26–34.
46.Валиева С.И., Алексеева Е.И., Акулова С.С., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Митенко Е.В., Чистякова Е.Г., Фетисова А.Н., Семикина Е.Л.. Эффективность и безопасность длительного применения ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом/ «Вопросы современной педиатрии». – 2013. - 12 (2). - 89–100.
47.Валиева С.И., Баранов А.А., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Исаева К.Б., Карагулян Н.А., Литвицкий П.Ф., Митенко Е.В., Слепцова Т.В., Фетисова А.Н., Чистякова Е.Г., Тайбулатов Н.И., Морев С.Ю. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом/ «Вопросы современной педиатрии». – 2013. - 12 (1). - 37–56.
48.Valieva S., Denisova R., Alekseeva E., Bzarova T., Isayeva K., Sleptsova T., Mitenko E., Chistyakova E., Fetisova A. Biologic Therapy in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis – A Unique Single Survival of tocilizumab therapy in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. russian experience. The Journal of Annual European Congress of Rheumatology EULAR Spain. – 2013. - [SAT0445].
49.Valieva S., Denisova R., Bzarova T., Isaeva K., Sleptsova T., Mitenko E., Chistyakova E., Fetisova A. Tocilizumab therapy in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Russian experience - The Journal of Annual European Congress of Rheumatology EULAR Spain – 2013/ - [SAT0459].
50.Валиева C.И., Баранов А.А., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Исаева К.Б., Митенко Е.В., Слепцова Т.В., Фетисова А.Н., Чистякова Е.Г., Тайбулатов Н.И., Чомахидзе А.М. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами: эффективность и безопасность переключения/ «Вопросы современной педиатрии». - 2014. - 13 (1). - 33–51.