RAE.RU
Энциклопедия
ИЗВЕСТНЫЕ УЧЕНЫЕ
FAMOUS SCIENTISTS
Биографические данные и фото 17064 выдающихся ученых и специалистов
Логин   Пароль  
Регистрация Забыли пароль?
 

Хомутов Алексей Радиевич

Научная тема: « НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ МЕТАБОЛИЗМА БИОГЕННЫХ АМИНОВ СПЕРМИНА И СПЕРМИДИНА »

Научная биография   « Хомутов Алексей Радиевич »

Членство в Российской Академии Естествознания

Специальность: 03.01.03

Год: 2011

Отрасль науки: Химические науки

Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
Разработаны удобные схемы синтеза системы неизвестных ранее С-метилированных аналогов Spd, Spm и N1-ацетил-Spd, позволяющие получать эти соедине-ния с высокими выходами из доступных исходных веществ и в количествах, необходимых для проведения экспериментов in vivo. Получены неизвестные ранее оптические изомеры a-метилполиаминов и N-ацетил-a-MeSpd. Синтезирован оригинальный зарядодефицитный аналог Spm - SpmTrien и его биохимически-значимые производные. Разработаны удобные схемы синтеза аминоокси- и окса-аналогов Spm, а также бисубстратных ингибиторов спермин/спермидин-N1-ацетилтрансферазы (SSAT) на основе аминоокси аналогов Spd и Spm. Впервые показано, что трифлат ди-Вос-гуанидина количественно гуанидилирует аминооксигруппу, что позволило получить ряд функционально-замещенных алкоксигуани-динов, включая и неизвестные ранее гидроксиламин-содержащие аналоги агматина.

Исследовано взаимодействие синтезированных С-метилированных производных Spd и Spm с ферментами метаболизма полиаминов, их влияние на антизим-зависимые пути регу-ляции гомеостаза полиаминов, а также способность аналогов восстанавливать рост клеток с истощенным пулом полиаминов. Оказалось, что биохимические свойства аналогов определя-ются положением метильной группы. Введение метильной группы в a-положение обеспечи-вает катаболическую устойчивость a-метилспермидина (a-MeSpd), но не a-метилспермина (a-MeSpm). Показано, что среди аналогов этого типа лишь g-метилспермидин (g-MeSpd) является функционально-активным метаболически устойчивым миметиком спермидина (g-MeSpd не является субстратом ни SSAT, ни сперминсинтазы, но способен восстанавливать рост клеток с истощенным пулом полиаминов), что открывает новые возможности для иссле-дования клеточных функций катаболически неустойчивых и легко взаимопревращающихся Spm и Spd. Найдено, что b-метилспермидин (b-MeSpd), в отличие от подавляющего боль-шинства аналогов Spd и остальных С-метилированных производных Spd, практически не ин-дуцирует биосинтез антизима - небольшого белка блокирующего проникновение полиами-нов в клетку, а также вызывающего диссоциацию орнитиндекарбоксилазы на субъединицы и осуществляющего их доставку в 26S протеосомы. Использование хиральных аналогов a-ме-тилированных полиаминов позволило впервые показать, что сперминоксидаза, дезоксигипу-зинсинтаза и ацетилполиаминооксидаза (АРАО), природные субстраты которых ахиральны, обладают стереоспецифичностью и найти изящный способ регулирования стереоспецифич-ности АРАО. Установлено, что a-метилполиамины способны выполнять жизненно важные функции их природных прототипов в культуре нормальных и опухолевых клеток, а также и in vivo, предотвращая развитие острого панкреатита у SSAT-трансгенных крыс и стимулируя регенерацию печени после частичной гепатэктомии в условиях дефицита Spm и Spd. Таким образом, впервые показано, что введение метильной группы в заданное положение поли-аминного скелета и изменение конфигурации хирального центра позволяет тонко регулиро-вать биохимические свойства аналогов полиаминов, а соответствующие производные и ана-логи представляют собой ценные инструменты исследования клеточных функций и метабо-лизма Spm и Spd in vitro и in vivo.

Список опубликованных работ

1. Khomutov A.R., Svetsov A.S., Vepsalainen J.J., Kritzyn A.M. "Novel acid-free cleavage of N-(2-hydroxyarylidene) protected amines". Tetrahedron Lett., 42(15), 2887-2889 (2001).

2. Ruiz-Chica A.J., Khomutov A.R., Medina M.A., Sanchez-Jimenez F., Ramirez F.J. "Interaction of DNA with an aminooxy analogue of spermidine - an FT-IR and FT-Raman approach". J.Mol.Structure, 565-566, 253-258 (2001).

3. Turchanowa L, Shvetsov A.S., Demin A.V., Khomutov A.R., Wallace H.M., Stein J., Milovic V. "Insufficiently charged isosteric analogue of spermine: interaction with polyamine uptake, and effect on Caco-2 cell growth". Biochem.Pharmacology, v. 64, No 4, p. 649-655 (2002).

4. Rasanen T.L., Alhonen L., Sinervirta R., Keinanen T., Herzig K-H., Suppola S., Khomutov A.R., Vepsalainen J., Janne J. "A polyamine analogue prevents acute pancreatitis and restores early liver regeneration in transgenic rats with activated polyamine catabolism". J.Biol.Chem., 277(42), 39867-39872 (2002).

5. Хомутов А.Р., “Ингибирование ферментов биосинтеза полиаминов субстратоподобными О-замещенными гидроксиламинами”. Биохимия, 67(10), 1403-1412 (2002).

6. Григоренко Н.А., Вепсалайнен Й., Ярвинен А., Кейнанен Т.А., Алхонен Л., Янне Ю., Крицын А.М., Хомутов А.Р. "Новый синтез α-мелилспермидина". Биоорган.химия, 30(4), 441-445 (2004).

7. Jarvinen A., Grigorenko N., Khomutov A.R., Hyvonen M.T., Uimari A., Vepsalainen J., Sinervirta R., Keinanen T.A., Vujcic S., Alhonen L., Porter C.W., Janne J. "Metabolic stability of alpha-methylated polyamine derivatives and their use as substitutes for the natural polyamines". J.Biol.Chem., 280(8), 6595-601 (2005).

8. Григоренко Н.А., Вепсалайнен Й., Ярвинен А., Кейнанен Т.А., Алхонен Л., Янне Ю., Хомутов А.Р. "Новый синтез α-мелил- и α,α´-диметилспермина". Биоорган.химия, 31(2), 200-205 (2005).

9. Хомутов А.Р., Симонян А.Р., Вепсалайнен Й., Кейнанен Т.А., Алхонен Л., Янне Ю. "Новые оксааналоги спермина". Биоорган.химия, 31(2), 206-212 (2005).

10. Хомутов А.Р., Григоренко Н.А., Демин А.В., Вепсалайнен Й., Касеро Р.А., Уостер П.М. "Зарядодефицитный аналог спермина с комплексообразующими свойствами" Биоорган.химия, 31,(3), 303-311 (2005).

11. Grigorenko N.A., Vepsalainen J., Jarvinen A., Keinanen T.A., Alhonen L., Janne J., Khomutov A.R. "Synthesis of (R)- and (S)-isomers of 1-methylspermidine" Mendeleev Commun., 15,(4), 142-143 (2005).

12. DasGupta R., Krause-Ihle T., Bergmann B., Muller I.B., Khomutov A.R., Muller S., Walter R.D., Luersen K. "3-Aminooxy-1-aminopropane and derivatives have an antiproliferative effect on cultured Plasmodium falciparum by decreasing intracellular polyamine concentrations". Antimicrob.Agents Chemother., 49(7), 2857-2864 (2005).

13. Симонян А.Р., Григоренко Н.А., Вепсалайнен Й., Хомутов А.Р. "Новые зарядодефицитные аналоги агматина". Биоорган.химия, 31(6), 645-650 (2005).

14. Jarvinen A.J., Cerrada-Gimenez M., Grigorenko N.A., Khomutov A.R., Vepsalainen J.J., Sinervirta R.M., Keinanen T.A., Alhonen L.I., Janne J.E. "-Methyl polyamines: efficient synthesis and tolerance studies in vivo and in vitro. First evidence for dormant stereospecificity of polyamine oxidase". J.Med.Chem., 49(2), 399-406 (2006).

15. Jarvinen A., Keinanen T.A., Grigorenko N., Khomutov A.R., Uimari A., Vepsalainen J., Narvanen A., Alhonen L., Janne J. "Guide molecule-driven stereospecific degradation of -methylpolyamines by polyamine oxidase". J.Biol.Chem., 281(8), 4589-4595 (2006).

16. Hyvonen M.T., Herzig K-H., Sinervirta R., Albrecht E., Nordback I., Sand J., Keinanen T.A., Vepsalainen J., Grigorenko N., Khomutov A.R., Kluger B., Janne J., Alhonen L. “Activated polyamine catabolism in acute pancreatitis - methylated polyamine analogues prevent trypsinogen activation and pancreatitis-associated mortality”. Am.J.Pathol., 168(1), 115-122 (2006).

17. Симонян А.Р., Вепсалайнен Й., Хомутов А.Р. "Аминооксианалоги спермина и их моноацетильные производные." Биоорган.химия, 32(6), 643-650 (2006).

18. Singh S., Mukherjee A., Khomutov A.R., Persson L., Heby O., Chatterjee M., Madhubala R. “Antileishmanial effect of 3-aminooxy-1-aminopropane is due to polyamine depletion”. Antimicrob Agents Chemother. 51(2), 528-534 (2007).

19. Khomutov A.R., Grigorenko N.A., Skuridin S.G. “Novel approach to design isosteric charge-deficient analogue of spermine and its biochemical important derivatives”. Biochem.Soc.Trans., 35(2), 369-373 (2007).

20. Grillo M.A., Battaglia V., Colombatto S., Rossi C.A., Simonian A.R., Salvi M., Khomutov A., Toninello A. “Inhibition of agmatine transport in liver mitochondria by new charge-deficient agmatine analogues”. Biochem.Soc.Trans., 35(2), 401-404 (2007).

21. Grigorenko N.A., Khomutov A.R., Keinänen T.A., Järvinen A., Alhonen L., Jänne J., Vepsäläinen J. “Synthesis of novel optical isomers of -methylpolyamines”. Tetrahedron, 63(10), 2257-2262 (2007).

22. Keinänen T.A., Järvinen A., Uimari A., Vepsäläinen J., Khomutov A.R., Grigorenko N.A., Hyvonen M.T., Cerrada-Gimenez M., Alhonen L., Jänne J. “-Methylated polyamines as potential drugs and experimental tools in enzymology” Mini Rev.Med.Chem., 7(8), 813-820 (2007).

23. Dufe V.T., Ingner D., Heby O., Khomutov A.R., Persson L., Al-Karadaghi S. “A structural insight into the inhibition of human and Leishmania donovani ornithine decarboxylase by 3-aminooxy-1-aminopropane” Biochem.J., 405(2), 261-268 (2007).

24. Hyvonen M.T., Keinanen T.A., Cerrada-Gimenez M., Sinervirta R., Grigorenko N., Khomutov A.R., Vepsalainen J., Alhonen L., Janne J. “Role of hypusinated eukaryotic translation initiation factor 5A in polyamine depletion-induced cytostasis”. J.Biol.Chem., 282(48), 34700-34706 (2007).

25. Simonian A., Khomutov A., Hyvonen T., Grigorenko N., Keinanen T., Vepsalainen J., Alhonen L., Janne J. " Novel CoA-polyamine conjugates for effective inhibition of spermine/spermidine-N1-acetyltransferase." Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 26(10), 1245-1248 (2007).

26. Merentie M., Uimari A., Pietila M., Sinervirta R., Keinänen T.A., Vepsäläinen J., Khomutov A., Grigorenko N., Herzig K-H., Jänne J., Alhonen L. “Oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of activated polyamine catabolism-induced acute pancreatitis”. Amino Acids, 33(2), 323-330 (2007).

27. Singh S., Jhingran A., Sharma A., Simonian A.R., Soininen P., Vepsalainen J., Khomutov A.R., Madhubala R. “Novel agmatine analogue, gamma-guanidinooxypropylamine (GAPA) efficiently inhibits prolifereation of Leishmania donovani by depletion of intracellular polyamine levels”. Biochem.Biophys.Res.Commun., 375(1), 168-172 (2008).

28. Хомутов А.Р., Кейнанен Т.А., Григоренко Н.А., Хивонен М.Т., Умари A., Пиетила M., Серрада-Хименес M., Симонян А.Р., Хомутов М.А., Вепсалайнен Й., Алхонен Л., Янне Ю. “Метилированные аналоги биогенных полиаминов спермина и спремидина как инструмент исследования клеточных функций полиаминов и ферментов их метаболизма“. Молекулярная биология, 43(2), 274-285 (2009).

29. Hyvonen M.T., Howard M.T., Anderson C.B., Grigorenko N., Khomutov A.R., Vepsalainen J., Alhonen L., Janne J., Keinanen T.A. “Divergent regulation of the key enzymes of polyamine metabolism by chiral alpha-methylated polyamine analogs”. Biochem.J., 422(2), 321-328 (2009).

30. Nayvelt I., Hyvönen M.T., Alhonen L., Pandya I., Thomas T., Khomutov A.R., Vepsäläinen J., Patel R., Keinänen T.A., Thomas T.J. “DNA condensation by chiral -methylated polyamine analogues and protection of cellular DNA from oxidative damage” Biomacromolecules, 11(1), 97-105 (2010).

31. Weisell J., Hyvönen M.T., Vepsäläinen J., Alhonen L., Keinänen T.A., Khomutov A.R., Soininen P. ”Novel isosteric charge-deficient spermine analogue – 1,12-diamino-3,6,9-triazadodecane: Synthesis, pKa measurement and biological activity”. Amino Acids, 38(2), 501-507 (2010).

32. Hyvönen M.T., Sinervirta R., Keinänen T.A., Fashe T., Grigorenko N., Khomutov A.R., Vepsäläinen J., Alhonen L. “Acute pancreatitis induced by activated polyamine catabolism is associated with coagulopathy of -methylated polyamine analogs on haemostasis” Pancreathology 10(2-3), 208-221 (2010).

33. Vuohelainen S., Pirinen E., Сerrada-Gimenez M., Keinanen T.A., Uimari A., Pietila M., Khomutov A.R., Janne J., Alhonen L. “Spermidine is indispensable in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes” J.Cell Mol.Med., 14(6B), 1683-1692 (2010).

34. Weisell J., Hyvönen M.T., Häkkinen M.R., Grigorenko N.A., Pietilä M., Lampinen A., Kochetkov S.N., Alhonen L., Vepsäläinen J., Keinänen T.A., Khomutov A.R. “Synthesis and biological characterization of novel charge-deficient spermine analogs”. J.Med.Chem., 53(15), 5738-5748 (2010).

35. Khomutov A.R., Weisell J, Khomutov M.A., Grigorenko N.A., Simonian A.R., Häkkinen M.R., Keinänen T.A., Hyvönen M.T., Alhonen L., Kochetkov S.N., Vepsäläinen J. ”Methylated polyamines as research tools”. In: Polyamines: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology. (A.E.Pegg & R.A.Casero, Eds.) vol. 720, Ch.29, pp. 449-461. Springer Science+Business Media, LLC (2011).

36. Hyvönen M.T., KeinänenT.A., Khomutov M., Simonian A., Weisell J., Kochetkov S.N., Vepsäläinen J., Alhonen L., Khomutov A.R. “The use of novel C-methylated spermidine derivatives to investigate the regulation of polyamine metabolism”. J.Med.Chem., 54(13), 4611-4618 (2011).

37. Hyvönen M.T., Keinänen T.A., Khomutov M., Simonian A., Vepsäläinen J., Park J.H., Khomutov A.R., Alhonen L., Park M.H. “Effects of novel C-methylated spermidine analogs on cell growth via hypusination of eukaryotic translation initiation factor 5A”. Amino Acids - в печати

Комментарии:

Если вы считаете, что какое-то сообщение нарушает Правила, оскорбляет Вас как личность, несёт заведомо ложную информацию, и должно быть удалено, сообщите нам по адресу sergey@rae.ru

Ваше имя
Текст комментария
Введите число с изображения

Антиспам защита

При добавлении комментария Вы соглашаетесь с пользовательским соглашением