В 1904 поступил в Московскую Духовную академию, где в 1908 был утверждён в должности и.о. доцента по кафедре истории философии (преподавал здесь до 1919). В 1914 защитил магистерскую диссертацию "О духовной истине. Опыт православной теодицеи". Утверждён в учёной степени магистра богословия и звании экстраординарного профессора Московской Духовной академии по кафедре истории философии. В 1912-1917 редактировал журнал "Богословский вестник". Применял свою метафизическую систему философских воззрений в исследовании ряда научных дисциплин - лингвистике, математике, теоретический физике и др. А вскоре, в 1914 г. он защищает свою магистерскую диссертацию «О духовной истине. Опыт православной теодицеи», впоследствии преобразованную в трактат «Столп и утверждение истины. Опыт православной теодицеи»(1924) — серьезнейшую богословско-философскую работу, утвердившую П. Флоренского в ученой степени магистра богословия, в звании экстраординарного профессора Московской Духовной Академии по кафедре истории философии, ставшая одним из самых серьезнейших и известных философско-богословских трудов русской философии XX века.
После 1917 года, ради спасения так называемых «произведений русского церковного искусства», он становится участником специальной Комиссии по охране памятников искусства и старины Троице-Сергиевой Лавры, занимает должность ученого секретаря Комиссии, становится главным хранителем ризницы Лавры, а также разрабатывает специальную методику эстетического анализа и описания предметов древнего искусства. В результате деятельности этой Комиссии были реально спасены от разграбления огромные духовные, исторические и художественные богатства Лавры. В 1921 перешёл на исследовательскую работу в Главэнерго ВСНХ РСФСР научным сотрудником комитета электрификации СССР. В 1921 был избран профессором Высших художественно-технических мастерских (Вхутемас) по кафедре "Анализ пространственности в художественных произведениях". В 1930 был назначен помощником директора Всесоюзного электротехнического института по научной части.
Первый раз его арестовывают в 1928 году. На этот раз его вскоре отпускают. в 1928 г. Флоренского высылают в Нижний Новгород, где он ведет научную работу в местной Радиолаборатории. Вскоре, благодаря хлопотам Е.П. Пешковой, жены А.М. Горького, его возвращают из ссылки, после чего Флоренский продолжает свою работу в ГЭЭИ, а затем становится помощником директора Всесоюзного электротехнического института по научной части. Но в начале тридцатых годов против Флоренского вновь развязывается идеологическая кампания, и в 1933 года он был арестован и осужден на 10 лет исправительно-трудовых лагерей по статье 58, 10 и 11 пунктам — «Пропаганда или агитация, содержащие призыв к свержению, подрыву или ослаблению Советской власти... а равно и распространение или изготовление литературы того же содержания».
После осуждения, в 1933 г. Флоренский был выслан на Дальний Восток в восточно-сибирский лагерь "Свободный" и определен работать в научно-исследовательском отделе управления БАМЛАГа. Затем осенью 1934 г. он был переведен в Соловецкий лагерь особого назначения, где он продолжал вести научную работу в лагерном заводе йодной промышленности, в лаборатории которого он занимался разработкой технологии добычи и производства йода и агар-агара из морских водорослей и сделал целый ряд научных открытий и изобретений. Оказавшись на Дальнем Востоке, он не прекращает научную деятельность, правда уже под конвоем. Он занят проблемами строительства в условиях вечной мерзлоты, вскоре по методу разработанному Флоренским и его соратниками Каптелевым и Быковым будут строить северные города – Норильск, Сургут, Салехард.
25 ноября 1937 отец Павел постановлением особой тройки НКВД по Ленинградской области «за проведение контрреволюционной пропаганды» был приговорен к высшей мере наказания и 8 декабря 1937 расстрелян. Родственникам удалось добиться реабилитации Флоренского только в 1958 году.