Научная тема: «ГЕТЕРОГЕННОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ МАКРОФАГОВ ВТОРОГО ТИПА АКТИВАЦИИ»
Специальность: 14.00.14
Год: 2008
Отрасль науки: Медицинские науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
В настоящей работе представлены новые маркеры макрофагов второго типа, экспрессирующиеся при стимуляции макрофагов интерлейкином (IL)-4, дексаметазоном, трансформирующим фактором роста бета и их комбинациями. Полученные данные позволяют утверждать, что популяция макрофагов второго типа гетерогенна. Клонирован и описан новый маркер макрофагов второго типа - стабилин-1. Функциональные исследования стабилина-1 показали, что этот белок является многофункциональным скавенджер рецептором, обладающим широким спектром лигандов. Проверена гипотеза о пластичности макрофагального фенотипа. В рамках этой части работы впервые показано, что макрофаги сохраняют способность отвечать на бактериальные стимулы, независимо от типа дифференцировки, что гарантирует своевременный и эффективный ответ на инфекцию. Исследование влияния TGF-b на молекулярный репертуар макрофагов выявил активацию рецептора IL17RB при комбинированной стимуляции макрофагов IL-4 и TGF-b. Дальнейшее исследование воздействия TGF-b на макрофаги позволило обнаружить физиологические условия, необходимые для сохранения макрофагами способности отвечать на данный ростовой фактор. В опровержение бытующего мнения о неспособности макрофагов отвечать на TGF-b, представленные в работе данные указывают на то, что наличие глюкокортикоидов в культуральной среде является необходимым и достаточным условием для сохранения поверхностной экспрессии рецептора и способности макрофагов отвечать на стимуляцию TGF-b. Эти результаты впервые позволили исследовать фенотип макрофагов, формирующийся под воздействием TGF-b. Описанные маркеры существенно расширяют возможности по выявлению макрофагов в различных онкологических и хронических воспалительных заболеваниях. Обнаруженная пластичность макрофагального фенотипа открывает новые возможности для манипуляции фенотипом макрофагов при лечении различных заболеваний. Обнаруженный эффект глюкокортикоидов указывает на необходимость учитывать данное свойство этого иммуносупрессора при использовании его для терапии, а так же открывает перспективы для дальнейшего изучения механизма действия глюкокортикоидов на внутриклеточный транспорт.
Список опубликованных работ
(1)Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kannookadan S, Ochsenreiter M, Popova A, Yu X, Mamidi S, Stonehouse-Usselmann E, Muller-Molinet I, Gooi L, Goerdt S. Activation of a TGF-{beta}-Specific Multistep Gene Expression Program in Mature Macrophages Requires Glucocorticoid-Mediated Surface Expression of TGF-{beta} Receptor II. J Immunol. 2008;180:6553-6565.

(2)Kzhyshkowska J, Gratchev A, Schmuttermaier C, Brundiers H, Krusell L, Mamidi S, Zhang J, Workman G, Sage EH, Anderle C, Sedlmayr P, Goerdt S. Alternatively Activated Macrophages Regulate Extracellular Levels of the Hormone Placental Lactogen via Receptor-Mediated Uptake and Transcytosis. J Immunol. 2008;180:3028-3037.

(3)Kzhyshkowska J, Marciniak-Czochra A, Gratchev A. Perspectives of mathematical modelling for understanding of intracellular signalling and vesicular trafficking in macrophages. Immunobiology. 2007;212:813-825.

(4)Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kothe K, Muller-Molinet I, Kannookadan S, Utikal J, Goerdt S. Mphi1 and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Th1 cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals. Immunobiology. 2006;211:473-486.

(5)Kzhyshkowska J, Workman G, Cardo-Vila M, Arap W, Pasqualini R, Gratchev A, Krusell L, Goerdt S, Sage EH. Novel function of alternatively activated macrophages: stabilin-1-mediated clearance of SPARC. J Immunol. 2006;176:5825-5832.

(6)Kzhyshkowska J, Gratchev A, Goerdt S. Stabilin-1, a homeostatic scavenger receptor with multiple functions. J Cell Mol Med. 2006;10:635-649.

(7)Kzhyshkowska J, Mamidi S, Gratchev A, Kremmer E, Schmuttermaier C, Krusell L, Haus G, Utikal J, Schledzewski K, Scholtze J, Goerdt S. Novel stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) is up-regulated in alternatively activated macrophages and secreted via lysosomal pathway. Blood. 2006;107:3221-3228.

(8)Martens JH, Kzhyshkowska J, Falkowski-Hansen M, Schledzewski K, Gratchev A, Mansmann U, Schmuttermaier C, Dippel E, Koenen W, Riedel F, Sankala M, Tryggvason K, Kobzik L, Moldenhauer G, Arnold B, Goerdt S. Differential expression of a gene signature for scavenger/lectin receptors by endothelial cells and macrophages in human lymph node sinuses, the primary sites of regional metastasis. J Pathol. 2006;208:574-589.

(9)Gratchev A, Kzhyshkowska J, Utikal J, Goerdt S. Interleukin-4 and dexamethasone counterregulate extracellular matrix remodelling and phagocytosis in type-2 macrophages. Scand J Immunol. 2005;61:10-17.

(10)Kzhyshkowska J, Gratchev A, Brundiers H, Mamidi S, Krusell L, Goerdt S. Phosphatidylinositide 3-kinase activity is required for stabilin-1-mediated endosomal transport of acLDL. Immunobiology. 2005;210:161-173.

(11)Cupurdija K, Azzola D, Hainz U, Gratchev A, Heitger A, Takikawa O, Goerdt S, Wintersteiger R, Dohr G, Sedlmayr P. Macrophages of Human First Trimester Decidua Express Markers Associated to Alternative Activation. Am J Reprod Immunol. 2004;51:117-122.

(12)Kzhyshkowska J, Gratchev A, Martens JH, Pervushina O, Mamidi S, Johansson S, Schledzewski K, Hansen B, He X, Tang J, Nakayama K, Goerdt S. Stabilin-1 localizes to endosomes and the trans-Golgi network in human macrophages and interacts with GGA adaptors. J Leukoc Biol. 2004.

(13)Politz O, Gratchev A, McCourt PA, Schledzewski K, Guillot P, Johansson S, Svineng G, Franke P, Kannicht C, Kzhyshkowska J, Longati P, Velten FW, Johansson S, Goerdt S. Stabilin-1 and -2 constitute a novel family of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues. Biochem J. 2002;362:155-164.

(14)Birk RW, Gratchev A, Hakiy N, Politz O, Schledzewski K, Guillot P, Orfanos CE, Goerdt S. [Alternative activation of antigen-presenting cells: concepts and clinical relevance]. Hautarzt. 2001;52:193-200.

(15)Gratchev A, Schledzewski K, Guillot P, Goerdt S. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001;14:272-279.

(16)Gratchev A, Guillot P, Hakiy N, Politz O, Orfanos CE, Schledzewski K, Goerdt S. Alternatively activated macrophages differentially express fibronectin and its splice variants and the extracellular matrix protein betaIG-H3. Scand J Immunol. 2001;53:386-392.

(17)Goerdt S, Politz O, Schledzewski K, Birk R, Gratchev A, Guillot P, Hakiy N, Klemke CD, Dippel E, Kodelja V, Orfanos CE. Alternative versus classical activation of macrophages. Pathobiology. 1999;67:222-226.