Научная тема: «МЕХАНИЗМЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И ВИРУСНОГО ГЕПЕТИТА С НА ОРИГИНАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ГУМАНИЗИРОВАННЫХ МЫШЕЙ»
Специальность: 14.03.09
Год: 2013
Отрасль науки: Медицинские науки
Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:
  1. Гуманизированная ДНО(RAG2/γC-/-)-hu мышиная модель, сконструированная путем трансплантации CD34+ гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) человека новорожденным иммунодефицитным RAG2/γC-/- мышам, является эффективной мышиной in vivo моделью иммуногемопоэза человека и может быть использована для изучения патогенеза и терапии ВИЧ-1 инфекции.
  2. Клетками-мишенями ВИЧ-1 инфекции являются Т регуляторные CD4+ клетки (Трег), что коррелирует с увеличением их апоптоза. Трег содействуют генерализации ВИЧ-1 в острой фазе заболевания.
  3. Инфицирование ВИЧ-1 плазмоцитоидных дендритных клеток вызывают деплецию CD4+ Т-лимфоцитов и нарушение иммуного ответа
  4. Гуманизированная мышиная (AFC8-hu HSC/Hep)-модель, созданная путем трансплантации гемопоэтических клеток и гепатоцитов человека является уникальной моделью для изучения патологии печени человека, в частности патогенеза и терапии инфекции ВГС и вирусиндуцированного фиброза печени.
  5. Поражение печени при ВГС инфекции у AFC8-hu HSC/Hep мышей обусловленно наличием сочетанного действия вируса и иммунного ответа хозяина. Использвание оригинальной модели ВГС-инфекции позволило установить иммунный генез фиброза печени.
  6. Генно-инженерная индукция экспресии молекулы  LIGHT у негумманнизированных мышей, инфицированных гепатотропными вирусными векторами приводит к иммуно-опосредованному разрешению инфекции, что является основанием для дальнейшей разработки подобных терапевтических вакцин для терапии гепатотропных и, возможно, других персистирующих инфекций.
Список опубликованных работ
1.Franklin D.S., Godfrey V.L., Lee H., Kovalev G.I., Schoonhoven R., et al. CDK inhibitors p18(INK4c) and p27(Kip1) mediate two separate pathways to collaboratively suppress pituitary tumorigenesis. Genes and Development 1998,12: 2899-2911.

2.Kovalev G., Duus K., Wang L., Lee R., Bonyhadi M., et al. Induction of MHC class I expression on immature thymocytes in HIV-1-infected SCID-hu Thy/Liv mice: evidence of indirect mechanisms. Journal of Immunology 1999, 162: 7555-7562.

3.Kovalev G.I., Franklin D.S., Xiong Y., Su L. Coordination of T cell responses by CDK inhibitors p18(INK4c) and p27(Kip1). Blood 1999, 94: 2.

4.Simon T.D., Kovalev G.I., Coffield V.M., Su L. Regulation of the hematopoietic stem/progenitor cell subsets in mouse bone marrow by the CDK inhibitor p18(INK4c). Experimental Hematology 2000, 28: 910.

5.Duus K.M., Miller E.D., Smith J.A., Kovalev G.I., Su L. Separation of human immunodeficiency virus type 1 replication from nef-mediated pathogenesis in the human thymus. Journal of Virology 2001, 75: 3916-3924.

6.Kovalev G.I., Franklin D.S., Coffield V.M., Xiong Y., Su L. An important role of CDK inhibitor p18(INK4c) in modulating antigen receptor-mediated T cell proliferation. Journal of Immunology 2001, 167: 3285-3292.

7.Gebuhr T.C., Kovalev G.I., Bultman S., Godfrey V., Su L., et al. The role of Brg1, a catalytic subunit of mammalian chromatin-remodeling complexes, in T cell development. Journal of Experimental Medicine 2003, 198: 1937-1949.

8.Kovalev G., Simon T., Franklin D., Su L. Collaborative role of CDK inhibitors p18Ink4c and p27Kip1 in regulation of thymocytes homeostasis. Faseb Journal 2003, 17: C6-C6.

9.Krishnamurthy J., Torrice C., Ramsey M.R., Kovalev G.I., Al-Regaiey K, et al. Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging. Journal of Clinical Investigation 2004, 114: 1299-1307.

10.Rowell E., Wang L.Q., Kovalev G., Su L.S., Hancock W., et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor p18ink4c inhibits T cell apoptosis and opposes transplantation tolerance induced by costimulatory blockade. American Journal of Transplantation 2004, 4: 522.

11.Rowell E., Wang L., Kovalev G., Su L., Hancock W., et al. The cyclin-dependent kinase inhibitors p18INK4C and p27KIPI play distinct and opposing roles in allograft tolerance induced by costimulatory blockade. American Journal of Transplantation 2005, 5: 894.

12.Rowell E., Wang L.Q., Kovalev G., Su L., Hancock W., et al. Opposing roles for the cyclin-dependent kinase inhibitors p18ink4c and p27kip1 in allograft tolerance induced by costimulatory blockade. Faseb Journal 2005, 19: A907-A907.

13.Kovalev G.I., Simon T.D., McNeil Coffield V., Xiong Y., Franklin D.S., Su L. Control of thymocyte proliferation and thymus organ size by CDK inhibitors P18INK4c and P27KIP1. Journal of Stem Cells 2006, 1(2): 97-108.

14.Zhang L., Kovalev G.I., Su L. HIV-1 infection and pathogenesis in a novel humanized mouse model. Blood 2007, 109: 2978-2981.

15.Jiang Q., Zhang L., Wang R., Jeffrey J., Washburn M.L., Brouwer D., Barbour S., Kovalev G.I. et al. FoxP3+CD4+ regulatory T cells play an important role in acute HIV-1 infection in humanized Rag2-/-gammaC-/- mice in vivo. Blood 2008, 112: 2858-2868.

16.Lu X., Kovalev G.I., Chang H., Kallin E., Knudsen G., et al. Inactivation of NuRD component Mta2 causes abnormal T cell activation and lupus-like autoimmune disease in mice. Journal of Biological Chemestry 2008, 283: 13825-13833.

17.Ковалев Г.И. Экспериментальная мышиная модель человеческого гемопоэза для изучения лимфотропных инфекций. ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ 2008, 6: 27-30.

18.Washburn M.L., Kovalev G.I., Koroleva E., Fu Y.X., Su L. LIGHT induces distinct signals to clear an AAV-expressed persistent antigen in the mouse liver and to induce liver inflammation. PLoS One 2010, 14;5(5): e10585.

19.Washburn M.L., Bility M.T., Zhang L., Kovalev G.I., Buntzman A., et al. A Humanized Mouse Model to Study Hepatitis C Virus Infection, Immune Response, and Liver Disease. Gastroenterology 2011, 140(4):1334-44.

20.Zhang L., Jiang Q., Li G., Jeffrey J., Kovalev G.I., et al. Efficient infection and impairment of pDC in the bone marrow and peripheral lymphoid organs during early HIV-1 infection in humanized rag2-/-gammaC-/- mice in vivo. Blood 2011, 117(23):6184-92.

21.Nunoya J., Washburn M., Kovalev G., Su L.. Depletion of regulatory T cells (Tregs) during HIV infection leads to enhanced liver pathogenesis. 3rd International Workshop on Humanized Mice, Pittsburg, PA. 2011: 130

22.Zhang L., Jiang Q., Guangming L., Jeffrey J., Kovalev G.I., Su L. Efficient infection, activation, and impairment of pDCs in the BM and peripheral lymphoid organs during early HIV-1 infection in humanized rag2-/- γC-/- mice in vivo. 3rd International Workshop on Humanized Mice, Pittsburg, PA. 2011: 126

23.Bility M.T., Luan Y., Zhang L.. Li F., Chi L., Curtis A., Kovalev G., Su L. HBV infection and immunopathogenesis in humanized mouse model. HepDART 2011 symposium, Koloa, Hawaii, 2011: 50

24.Bility M.T., Zhang L., Washburn M.L., Curtis T.A., Kovalev G.I., Su L. Generation of a humanized mouse model with both human immune system and liver cells to model hepatitis C virus infection and liver immunopathogenesis. Nature Protocols 2012, Sep;7(9):1608-17.